إمباغليفلوزين لفشل الكلى السكري

عندما يتعلق الأمر بعلاج مرض الكلى السكري وتقليل مخاطر الفشل الكلوي (الذي يتطلب غسيل الكلى أو زرع الكلى) ، فليس كل يوم نسمع عن الأدوية التي تبرر مصطلحات مثل "الكأس المقدسة" ، "تغيير قواعد اللعبة" ، "الرائد اختراق "، وما إلى ذلك. حسنًا ، قد نكون حقًا في إحدى تلك اللحظات النادرة في الطب حيث أظهر الدواء نتائج واعدة بما يكفي لتبرير تلك العلامات.

سبب الحماس: دواء للسيطرة على مرض السكري يسمى جارديانس (إمباجليفلوزين). من أجل فهم الدور المحتمل لـ empagliflozin في منع الفشل الكلوي ، من الضروري معرفة القليل من الخلفية.

لماذا مرض السكري ضار جدا للكلى

يعتبر داء السكري ، بكل بساطة ، أكبر سبب منفرد لأمراض الكلى والفشل الكلوي في معظم دول العالم المتقدم. يستمر انتشاره في الارتفاع ، بينما تستمر آثاره في تشكيل كابوس الصحة العامة. إنه مرض صامت من السهل جدًا تجاهله حتى يبدأ المريض في تطوير مضاعفات.

الكلى ليست الأعضاء الوحيدة التي دمرها هذا المرض. نظرًا لأن مرض السكري يضر الأوعية الدموية ، فمن الناحية الفنية ، فإن كل عضو يعتبر لعبة عادلة. اعتمادًا على حجم الأوعية الدموية المعنية ، تم تقسيم مرض الأوعية الدموية الناجم عن مرض السكري تقليديًا إلى الأوعية الدموية الدقيقة (على سبيل المثال ، اعتلال الشبكية السكري في العين ، وأمراض الكلى ، وما إلى ذلك) ، ومضاعفات الأوعية الدموية الكبيرة (على سبيل المثال ، أمراض القلب التاجية التي تؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بالنوبات القلبية وأمراض الأوعية الدموية الدماغية في الأوعية الدموية في الدماغ مما يزيد من خطر الإصابة بالسكتة الدماغية ، وما إلى ذلك).

بالنظر إلى ما سبق ، من المفهوم أنه في أي وقت يتم فيه تحقيق اختراق في مجال إدارة مرض السكري ، فإن العالم ينتبه لذلك. الأطباء والمرضى ينتظرون الأخبار السارة بفارغ الصبر. هل الدواء الجديد سيقلل من مخاطر الوفاة المرتبطة بالسكري؟ ماذا عن النوبات القلبية أو السكتات الدماغية؟ أم أنه من المحتمل أن يقلل من خطر الإصابة بالفشل الكلوي السكري؟

أو ، كما هو الحال غالبًا ، هل سيكون موقفًا محبطًا حيث لا يترجم تحسين التحكم في مرض السكري إلى نتائج سريرية أفضل للمرضى؟ في الواقع ، كانت هناك دراسات تشير إلى ارتفاع مخاطر الوفاة أو المرض مع بعض أدوية السكري. وبسبب هذا الانقسام الظاهري ، تطلب إدارة الغذاء والدواء الأمريكية الآن من جميع مصنعي أدوية السكري عن طريق الفم إثبات أن أدويتهم الجديدة لن تزيد من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.

هل يمكن للأدوية تحسين مرض السكري وأمراض الكلى ذات الصلة؟

شهد العقد الماضي بعض الفئات الجديدة تمامًا من الأدوية المعتمدة للسيطرة على مرض السكري. بعض الأمثلة:

• تعمل ناهضات GLP-1 على زيادة إفراز البنكرياس للأنسولين.

• تعمل مثبطات DPP-4 على إطالة عمل GLP-1 ، وبالتالي تؤدي بشكل غير مباشر إلى نفس الإجراء كما هو مذكور أعلاه.

• تمنع مثبطات SGLT-2 إعادة امتصاص الجلوكوز (السكر) في الكلى. هذه الأدوية هي محور المناقشة في هذه المقالة.

كيف تؤثر مثبطات SGLT-2 على الكلى؟

SGLT لتقف على cotransporter الصوديوم-الجلوكوز. بعبارات بسيطة ، إنه بروتين يشارك في نقل نوعين من المواد داخل الكلى ، من البول إلى الدم. أحدهما هو الصوديوم ، والآخر هو الجلوكوز ، وهو أساسًا "على الظهر" في نقل الصوديوم. يشير الرقم "2" إلى نوع معين من البروتين الموجود في نظام تصريف الكلى ، وهو جزء يسمى "النبيبات القريبة". (يوجد أيضًا SGLT-1 ، لكن هذا مسؤول فقط عن جزء صغير من هذا النقل).

هذه الخلفية في البيولوجيا الجزيئية مفيدة لفهم سبب قيام عالم الغدد الصماء وأمراض الكلى بالتغلب على مثبطات SGLT-2 الجديدة.

الآن بعد أن عرفنا دور SGLT-2 ، قد يكون من الأسهل قليلاً فهم ما سيحدث إذا كنت تريد "منع" عمل هذا البروتين. لن تتمكن الكلى بعد الآن من امتصاص الجلوكوز الذي تم ترشيحه بالفعل في البول (وهو ما تفعله عادةً) ، لذلك فهي في الأساس تفرز السكر / الجلوكوز إلى المرحاض. مما يعني تقليل نسبة الجلوكوز المحتفظ بها في الدم ، وربما التحكم بشكل أفضل في مرض السكري.

Empagliflozin هو مثبط SGLT-2 معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج مرض السكري من النوع 2. في حين أن بعض أدوية مرض السكري الأحدث كانت مصحوبة بتسويق سلس يشيد بفوائدها ، فقد فشلت العديد من التجارب في إظهار انخفاض مخاطر النتائج السريرية الصعبة (مثل التحسن في النوبات القلبية أو مخاطر السكتة الدماغية) مع هذه الأدوية الجديدة ، مقارنة بالأدوية التقليدية للسيطرة على مرض السكري. ومع ذلك ، من أجل التغيير ، عندما يظهر دواء جديد بالفعل وعدًا قويًا بالحد من النوبات القلبية أو السكتات الدماغية أو الفشل الكلوي ، فلا بد أن يكون مركز الاهتمام.

العلاج التقليدي لمرض الكلى السكري

لسوء الحظ ، خلال العقدين الماضيين ، لم نحرز أي خطوات كبيرة في تحسين علاج مرضى الكلى السكري. يعتمد المعيار الحالي للعلاج بشكل أساسي على التدخلات العامة مثل التحكم في ضغط الدم أو تقليل فقد البروتين في البول (باستخدام أدوية تسمى مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين). قد نقرن هذه التدخلات بأهداف أخرى ، مثل زيادة مستويات القلويات في الدم ، والتحكم الجيد في مرض السكري ، وتقليل مستويات حمض البوليك. ومع ذلك ، في كثير من الحالات ، قد لا تكون هذه التدخلات كافية لإحداث فرق ذي مغزى في فرص إصابة المريض بالفشل الكلوي.

هل يمكن أن يكون Empagliflozin العلاج المعجزة لاعتلال الكلية السكري؟

هناك أسباب للاعتقاد بأن إمباغليفلوزين قد يكسر "الجمود العلاجي" المحبط خلال العشرين عامًا الماضية. ظهر إمباغليفلوزين لأول مرة في مشهد إدارة مرض السكري في أواخر عام 2015 ، عندما أظهرت نتائج ما يسمى بتجربة EMPA-REG أنه كان له تأثير كبير في الحد من الموت القلبي الوعائي ، والنوبات القلبية غير المميتة ، والسكتات الدماغية. نُشرت النتائج لاحقًا في New England Journal of Medicine.

كانت الدراسة نفسها تجربة ضخمة شملت أكثر من 7000 مريض بالسكري في 42 دولة في مراكز متعددة. من المهم أن نلاحظ أن أكثر من 80 في المائة من المشاركين كانوا بالفعل يخضعون للعلاج القياسي لمرض الكلى السكري (مع أكثر من 80 في المائة من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين). كان جميع المرضى تقريبًا معرضين لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. كان حجم المحاكمة أحد العوامل التي أضافت مصداقية لاستنتاجاتها.

بالنظر إلى هذه النتائج المشجعة ، تم إجراء مزيد من التحليل لتأثيرات إمباغليفلوزين على معدل تطور وتفاقم أمراض الكلى. أدى ذلك إلى نشر مقال ثانٍ في يونيو 2016 ، ركز على ما يفعله الدواء بالكلى. على وجه التحديد ، نظر التحليل في تدهور وظائف الكلى (في المرضى الذين يتناولون الدواء مقابل لا يتناولونه). تم ذلك عن طريق قياس تدهور مستوى الكرياتينين أو فقدان البروتين في البول. تشير النتائج النهائية إلى أن مرضى الكلى السكري الذين لديهم مخاطر عالية للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والذين يتناولون عقار إمباغليفلوزين (يضاف إلى "الرعاية القياسية") قد يشهدون انخفاضًا أبطأ بكثير في وظائف الكلى من أولئك الذين لا يفعلون ذلك. كان المرضى الذين يتناولون هذا الدواء يتحكمون بشكل أفضل في نسبة السكر في الدم بالإضافة إلى انخفاض ضغط الدم ومحيط الخصر والوزن ومستويات حمض اليوريك.

الآثار السلبية والأسئلة غير المجابة

في أي وقت يُطلق على عقار ما تغيير قواعد اللعبة ، من الجيد عادةً التراجع والنظر إليه بجرعة صحية من الشك العلمي ، ولا تزال هناك أسئلة حول فعالية إمباغليفلوزين. فيما يلي بعض الأسئلة التي لا تزال بحاجة إلى إجابة موثوقة في هذا الوقت:

• هل هناك شيء فريد حقًا حول إمباغليفلوزين؟ هل سنرى نفس الفوائد من الأدوية الأخرى التي تنتمي إلى نفس فئة الأدوية (على سبيل المثال ، canagliflozin ، dapagliflozin)؟

• هل الفوائد المزعومة في الواقع ناتجة عن انخفاض ضغط الدم أو الوزن الذي شوهد في المرضى الذين تناولوا عقار إمباغليفلوزين؟

• هل يمكن أن يفسر التحكم الأفضل في نسبة السكر في الدم تفوق إمباغليفلوزين؟

تثير القضايا المذكورة أعلاه شبح المبالغة في الوعود والضجيج. ماذا لو تمكنا من السعي لتحقيق تحكم أفضل في نسبة السكر في الدم / ضغط الدم باستخدام الأدوية الحالية وتعديلات نمط الحياة (فكر في شيء مثل الميتفورمين + ليسينوبريل + نظام غذائي / تمرين)؟ هل سيعطينا ذلك نفس الدوي للمال ، ربما بتكلفة أقل بكثير؟ ستكون هذه الأسئلة والمزيد موضوع بحث لسنوات قادمة.

أخيرًا ، ضع في اعتبارك الآثار الضارة لـ empagliflozin ، التي تم الإبلاغ عنها في التجربة ، والتي كان بعضها:

• التهابات الأعضاء التناسلية

• تعفن البول

• في حين أن تجربة empagliflozin لم تبلغ عن ذلك ، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مؤخرًا تحذيرًا حول خطر تلف الكلى من استخدام "أبناء عمومتها" (canagliflozin ، dapagliflozin).

رسالة الاستلام

• إن نتائج هاتين التجربتين حول تأثيرات إمباغليفلوزين على مخاطر أمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض الكلى مثيرة للإعجاب بلا شك ، ولكنها ستحتاج على الأرجح إلى التحقق في المستقبل.

• تشير الدراسات إلى أن عقار إمباغليفلوزين يمكن أن يقلل من خطر الإصابة بالنوبات القلبية والسكتات الدماغية والوفاة عند إضافته إلى إدارة مرض السكري القياسية لدى مرضى السكري من النوع 2 المعرضين لخطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية.

• ربما يمكن أن يبطئ عقار إمباغليفلوزين من التدهور الحتمي في وظائف الكلى الذي يظهر في مرضى السكري المعرضين لخطر كبير. ما زلنا لا نعرف تمامًا ما إذا كان هذا بسبب تأثير وقائي على الكلى بالإضافة إلى التحكم في نسبة السكر في الدم (سكر الدم).

• إذا تم إثبات النتائج في مزيد من التجارب ، ربما لأول مرة ، قد نتمكن من نقل التدخلات العامة السابقة المستخدمة حاليًا لعلاج مرض الكلى السكري (مثل ضغط الدم والتحكم في السكر). يمكن أن يقدم هذا للمرضى شيئًا ما يمكن أن يقلل بشكل واقعي من فرصة أن ينتهي بهم الأمر بالغسيل الكلوي.