علاج مرض الكلى المتعدد الكيسات

مرض الكلى المتعدد الكيسات (PKD) هو اضطراب وراثي يتميز بوجود تكيسات في الكلى ونموها التدريجي. على عكس ما يسمى الخراجات البسيطة ، فإن PKD ليس مرضًا حميدًا ، ونسبة كبيرة من مرضى PKD معرضون لخطر الإصابة بالفشل الكلوي ، مما يستلزم غسيل الكلى أو زرع الكلى.

عندما يتعلم المريض عن تشخيصه لمرض PKD ، فإن السؤال الأول الذي يطرح نفسه هو ما إذا كان قابلاً للعلاج. لفهم العلاج الذي يمكن أن يعمل على إبطاء المرض ، من الضروري إجراء انعطاف قصير في دور هرمون يسمى الهرمون المضاد لإدرار البول (ADH ، المعروف أيضًا باسم فاسوبريسين).

دور ADH في PKD

ساعد ADH الحياة على التطور من المحيطات إلى اليابسة ، منذ دهور. لولا ADH ، فلن تتمكن العديد من الكائنات الحية من تحمل تأثير الجفاف القاسي لسطح الأرض الأكثر دفئًا تحت أشعة الشمس الحارقة.

يُنتَج هرمون ADH عن طريق جزء من الدماغ يُسمى الوطاء ، وهو هرمون يعمل على الكلى ويجعلها تحتفظ بالماء وتحافظ عليه. إنه ما يجعل البول يبدو داكنًا ومركّزًا عندما لا يكون لديك ما يكفي من الماء للشرب أو تقضي يومًا في الخارج تحت أشعة الشمس الحارقة. لذلك ، يمكن أن يؤثر على كمية المياه التي يجب إفرازها وكمية المياه التي يجب "إعادة تدويرها" لتلبية احتياجات الجسم (اعتمادًا على عوامل أخرى ، بما في ذلك استهلاكنا للمياه وحتى درجة الحرارة المحيطة).

كيف يتناسب ADH مع المناقشة حول CKD؟ أظهرت الدراسات أن هرمون (ADH) هو أحد المحفزات الرئيسية لنمو الكيس (سبب الفشل الكلوي) في PKD. بعبارة أخرى ، إذا تمكنت بطريقة ما من خفض مستويات هرمون (ADH) ، أو منع تأثيره على الأكياس ، فقد يكون من الممكن إبطاء نمو الكيس والتقدم الذي لا يرحم لـ PKD.

خيارات العلاج الحالية

يساعد فهم دور هرمون (ADH) في فهم خيارات العلاج المتاحة وسبب نجاحها ، من زيادة تناول الماء إلى الأدوية المتطورة.

• زيادة تناول الماء: بهذه البساطة ، فإن شرب الماء هو وسيلة فعالة للحفاظ على انخفاض مستويات هرمون (ADH). ترتفع مستويات هرمون ADH عندما تبدأ في الإصابة بالجفاف. سيؤدي ذلك إلى استجابة العطش ، مما يجعلك تشرب بعض الماء ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات هرمون (ADH). في هذه الحالة ، تكمن الفكرة في الحفاظ على هرمون ADH منخفضًا باستمرار عن طريق منع ارتفاع هرمون ADH. من المفترض أن هذا يمكن أن يبطئ من تطور PKD. ومع ذلك ، فإن مدى فاعلية ذلك وهدفه في الواقع لا يزال محل نقاش.

• إدارة المضاعفات: في حالة عدم وجود علاجات محددة أخرى متاحة حاليًا ، فنحن مقيدون بإدارة مضاعفات PKD. وتشمل ارتفاع ضغط الدم والتهابات الكلى وحصوات الكلى والشوارد غير الطبيعية. يتم علاج ارتفاع ضغط الدم باستخدام أدوية محددة (مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2). قد تساعد زيادة تناول الماء أيضًا في تقليل خطر حدوث اثنين من المضاعفات الرئيسية الأخرى المرتبطة بـ PKD: التهابات الكلى وحصوات الكلى.

خيارات العلاج المستقبلية

أدى فهمنا لدور ADH في تفاقم مرض PKD إلى بحث واعد يمكن أن يقدم المزيد من خيارات العلاج الملموسة بما يتجاوز تدخلات "Band-Aid" الموضحة أعلاه. تركز الأبحاث الحالية على إيجاد الأدوية التي يمكن أن تمنع عمل الهرمون المضاد لإدرار البول وبالتالي تمنع الأكياس من النمو بشكل أكبر (نظرًا لأن زيادة حجم الكيس هي جوهر الفشل الكلوي في مرضى PKD).

وفيما يلي بعض الأمثلة على ذلك.

• تولفابتان: هذا الدواء ، الذي تمت الموافقة عليه في الأصل لعلاج مستويات الصوديوم المنخفضة ، يعمل عن طريق منع الموقع (المسمى مستقبل V2) الذي يرتبط به هرمون ADH عادةً في الكلى. فكر في مستقبل V2 على أنه "ثقب المفتاح" الذي يحتاج ADH إلى الارتباط به ، في حين أن tolvaptan هو "المفتاح الوهمي" الذي يمنع حدوث ذلك عند وجوده. أظهرت تجربة TEMPO المشهورة تطبيقًا سريريًا محتملاً لـ tolvaptan في إبطاء تدهور وظائف الكلى في PKD. يبدو أن الآلية تعمل على إبطاء نمو حجم الكلى ، مما يؤدي إلى انخفاض انخفاض وظائف الكلى على مدى فترة ثلاث سنوات. تمت الموافقة على Tolvaptan من قبل FDA في أبريل 2018 لعلاج PKD في الولايات المتحدة.

• أوكتريوتيد: هذا هو نسخة اصطناعية طويلة المفعول من هرمون يسمى السوماتوستاتين. ذكرت تجربة في عام 2005 لأول مرة أن العلاج لمدة ستة أشهر مع السوماتوستاتين يمكن أن يبطئ نمو الكيس. على الرغم من أننا نعلم أن الانخفاض في وظائف الكلى في PKD يتبع نمو الكيس ، إلا أن الدراسة توقفت عن القول بأن إبطاء نمو الكيس ، في هذه الحالة ، من شأنه أن يترجم إلى حماية كلية ذات مغزى سريريًا. ثم ، في عام 2013 ، رأينا نتائج تجربة ALADIN المنشورة في لانسيت. كان لهذه الدراسة فترة متابعة أطول من الدراسات السابقة وأشارت إلى انخفاض كبير في حجم الكلى في المرضى الذين عولجوا بأوكتريوتيد في متابعة لمدة عام واحد ، ولكن ليس بعد ثلاث سنوات. بالنظر إلى البيانات المتوفرة لدينا حتى الآن ، يبدو أن الأوكتريوتيد يمكن أن يكون له دور محتمل في علاج PKD. لسبب ما ، يبدو أن الأوكتريوتيد يبطئ النمو في حجم الكلى على مدى عام واحد ، لكن التأثيرات تصبح ضئيلة على المدى الطويل. من الواضح أن هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات الشاملة التي تبحث في بيانات النتائج الصعبة طويلة المدى.

على الرغم من أن هذين العاملين قد أظهروا نتائج واعدة حتى الآن (بالإضافة إلى المنافسين الآخرين مثل مثبطات mTOR والأدوية الأخرى في التجارب السريرية) ، فإن التكلفة تشكل مصدر قلق كبير. مع تساوي جميع العوامل الأخرى ، يمكن أن يكون octreotide بديلاً أرخص من tolvaptan لما يمكن أن يكون أساسًا علاجًا مدى الحياة. Tolvaptan ، على الرغم من اعتماده من قبل إدارة الغذاء والدواء ، إلا أنه متاح فقط من خلال الصيدليات المتخصصة ، في حين أن 90 أمبير من octreotide (100 ميكروغرام حقنة) تكلف حوالي 50 دولارًا.