ما هو فيروس ريتروفيروس؟

• ما هو فيروس ريتروفيروس؟

• كيف يصيب فيروس نقص المناعة البشرية

• أهداف العلاج

• التحديات والأهداف

فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) هو فيروس ارتجاعي يتم ترميز جيناته بحمض الريبونوكليك (RNA) بدلاً من الحمض النووي الريبي منقوص الأكسجين (DNA).

يختلف الفيروسات القهقرية عن الفيروسات التقليدية في الطريقة التي تصيب بها وتتكاثر وتسبب المرض.

فيروس نقص المناعة البشرية هو واحد من اثنين فقط من الفيروسات القهقرية البشرية من فئته ، والآخر هو فيروس T-lymphotropic البشري (HTLV).

ثانا براسونجسين / جيتي إيماجيس

ما هو فيروس ريتروفيروس؟

يتم تصنيف HIV و HTLV على أنهما فيروسات RNA من المجموعة الرابعة من عائلة Retroviridae. إنهم يعملون عن طريق إدخال مادتهم الجينية في خلية ثم تغيير هيكلها الجيني ووظيفتها من أجل تكرار نفسها.

يُصنف فيروس نقص المناعة البشرية أيضًا على أنه فيروس lentivirus ، وهو نوع من الفيروسات القهقرية يرتبط ببروتين معين يسمى CD4.

يمكن لفيروسات Retroviridae أن تصيب الثدييات (بما في ذلك البشر) والطيور وهي معروفة بالتسبب في اضطرابات نقص المناعة وكذلك الأورام.

السمة المميزة لها هي إنزيم يسمى النسخ العكسي ، والذي يقوم بنسخ الحمض النووي الريبي إلى الحمض النووي.

في معظم الظروف ، تقوم الخلايا بتحويل الحمض النووي إلى RNA بحيث يمكن تحويله إلى بروتينات مختلفة. ولكن في الفيروسات القهقرية ، تحدث هذه العملية بشكل عكسي (ومن هنا جاء الجزء "الرجعي") ، حيث يتحول الحمض النووي الريبي الفيروسي إلى DNA.

كيف يصيب فيروس نقص المناعة البشرية

يختلف فيروس نقص المناعة البشرية عن فيروس HTLV في أن الأخير هو فيروس دلتاريتروفيروس. في حين أن كلاهما يتميز بالنسخ العكسي ، فإن الفيروسات البطيئة تتكاثر بقوة ، في حين أن فيروسات دلتا القهقرية لها حد أدنى من التكرار النشط بمجرد تحديد العدوى.

لكي يصيب فيروس نقص المناعة البشرية خلايا أخرى في الجسم ، فإنه يمر بدورة حياة (أو تكرار) من سبع خطوات ، مما يؤدي إلى تحويل الخلية المضيفة إلى مصنع يولد فيروس نقص المناعة البشرية. إليك ما يحدث:

• الربط: بعد العثور على خلية CD4 ومهاجمتها ، يربط فيروس نقص المناعة البشرية نفسه بجزيئات على سطح خلية CD4.

• الاندماج: بمجرد أن ترتبط الخلايا ببعضها البعض ، يندمج الغلاف الفيروسي لفيروس نقص المناعة البشرية مع غشاء الخلية CD4 ، مما يسمح لفيروس نقص المناعة البشرية بدخول خلية CD4.

• النسخ العكسي: بعد أن يصبح داخل خلية CD4 ، يطلق فيروس HIV ثم يستخدم إنزيم النسخ العكسي لتحويل RNA إلى DNA.

• التكامل: يمنح النسخ العكسي فيروس نقص المناعة البشرية الفرصة لدخول نواة خلية CD4 ، حيث يطلق إنزيمًا آخر يسمى إنزيم Integrase ، والذي يستخدمه لإدخال الحمض النووي الفيروسي في الحمض النووي للخلية المضيفة.

• النسخ المتماثل: الآن بعد أن تم دمج فيروس نقص المناعة البشرية في الحمض النووي لخلية CD4 المضيفة ، فإنه يبدأ في استخدام الآلية الموجودة بالفعل داخل خلية CD4 لإنشاء سلاسل طويلة من البروتينات ، والتي تعد اللبنات الأساسية لمزيد من فيروس نقص المناعة البشرية.

• التجميع: الآن ، ينتقل الحمض النووي الريبي لفيروس نقص المناعة البشرية الجديد وبروتينات فيروس العوز المناعي البشري التي تصنعها خلية CD4 المضيفة إلى سطح الخلية وتشكل فيروس نقص المناعة البشرية غير الناضج (غير المعدي).

• التبرعم: هذا الفيروس غير الناضج الذي لا يستطيع إصابة خلية CD4 أخرى ، ثم يجبر طريقه للخروج من خلية CD4 المضيفة. هناك ، يطلق إنزيمًا آخر لفيروس نقص المناعة البشرية يسمى البروتياز ، والذي يكسر سلاسل البروتين الطويلة في الفيروس غير الناضج. من خلال القيام بذلك ، فإنه يخلق الفيروس الناضج والذي أصبح الآن معديًا ، وهو الآن جاهز لإصابة خلايا CD4 الأخرى.

أهداف العلاج

من خلال فهم آليات النسخ الموصوفة أعلاه ، يمكن للعلماء استهداف ومنع مراحل معينة من دورة حياة فيروس نقص المناعة البشرية.

من خلال تعطيل قدرته على التكاثر ، يمكن قمع تعداد الفيروس إلى مستويات لا يمكن اكتشافها ، وهو هدف الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية لفيروس نقص المناعة البشرية.

حاليًا ، هناك تسع فئات مختلفة من الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية المستخدمة لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية ، مجمعة حسب مرحلة دورة الحياة التي يتم حظرها:

مانع الإدخال / المرفق

ما يفعلونه: يرتبط ببروتين موجود على السطح الخارجي لفيروس نقص المناعة البشرية ، ويمنع فيروس نقص المناعة البشرية من دخول خلايا CD4.

الأدوية في هذه الفئة: Fostemsavir

مثبط ما بعد التعلق

ما يفعلونه: منع مستقبلات CD4 على سطح بعض الخلايا المناعية التي يحتاجها فيروس نقص المناعة البشرية لدخول الخلايا.

الأدوية في هذه الفئة: Ibalizumab-uiyk

مثبط الانصهار

ما يفعلونه: منع فيروس نقص المناعة البشرية من دخول خلايا CD4 في جهاز المناعة.

الأدوية في هذه الفئة: Enfuvirtide

مضادات CCR5

ما يفعلونه: منع مستقبلات CCR5 على سطح بعض الخلايا المناعية التي يحتاجها فيروس نقص المناعة البشرية لدخول الخلايا.

الأدوية في هذه الفئة: Maraviroc

مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد (NRTIs)

ما يفعلونه: منع إنزيم النسخ العكسي ، وهو إنزيم يحتاجه فيروس نقص المناعة البشرية إلى نسخ نفسه.

الأدوية في هذه الفئة: أباكافير ، إمتريسيتابين ، لاميفودين ، تينوفوفير ديسوبروكسيل فومارات ، زيدوفودين

مثبطات النسخ العكسي غير النوكليوزيدية (NNRTIs)

ما يفعلونه: الارتباط بالنسخة العكسية ثم تغييرها لاحقًا ، يحتاج إنزيم فيروس نقص المناعة البشرية إلى نسخ نفسه.

الأدوية في هذه الفئة: Doravirine ، efavirenz ، etravirine ، nevirapine ، rilpivirine

مثبطات البروتياز (PIs)

ماذا يفعلون: منع بروتياز فيروس نقص المناعة البشرية ، وهو إنزيم يحتاجه فيروس نقص المناعة البشرية إلى نسخ نفسه.

الأدوية في هذه الفئة: Atazanavir ، darunavir ، fosamprenavir ، ritonavir ، saquinavir ، tipranavir

مثبط نقل حبلا متكامل (INSTIs)

ماذا يفعلون: منع تكامل فيروس نقص المناعة البشرية ، وهو إنزيم يحتاجه فيروس نقص المناعة البشرية إلى نسخ نفسه.

الأدوية في هذه الفئة: Cabotegravir ، dolutegravir ، raltegravir

معززات حركية الدواء ("المعززات")

ماذا يفعلون: يستخدم في علاج فيروس نقص المناعة البشرية لزيادة فعالية دواء فيروس نقص المناعة البشرية المتضمن في نظام فيروس نقص المناعة البشرية.

الأدوية في هذه الفئة: Cobicistat4

لماذا لا يوجد دواء واحد مضاد للفيروسات القهقرية يمكنه فعل كل شيء؟

بسبب التباين الجيني العالي في فيروس نقص المناعة البشرية ، هناك حاجة إلى العلاج المضاد للفيروسات القهقرية لمنع المراحل المختلفة من دورة الحياة وضمان القمع الدائم. حتى الآن ، لا يوجد دواء واحد مضاد للفيروسات القهقرية قادر على القيام بذلك.

التحديات والأهداف

تتكاثر الفيروسات البطيئة بقوة مع مضاعفة الوقت 0.65 يومًا أثناء العدوى الحادة ، لكن عملية النسخ المتماثل هذه عرضة للخطأ. هذا يترجم إلى معدل عالٍ من الطفرات ، حيث يمكن أن تتطور أنواع متعددة من فيروس نقص المناعة البشرية في الشخص في غضون يوم واحد.

العديد من هذه المتغيرات غير قابلة للحياة وغير قادرة على البقاء على قيد الحياة. البعض الآخر قابل للحياة ويشكل تحديات أمام العلاج وتطوير اللقاحات

مقاومة الأدوية

يتمثل أحد التحديات الكبيرة التي تواجه علاج فيروس نقص المناعة البشرية بشكل فعال في قدرة الفيروس على التحور والتكاثر أثناء تناول الشخص للأدوية المضادة للفيروسات القهقرية.

وهذا ما يسمى مقاومة العقاقير لفيروس نقص المناعة البشرية (HIVDR) ، ويمكن أن يضر بفاعلية الخيارات العلاجية الحالية والهدف المتمثل في الحد من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية والوفيات والمراضة.

فيروس نقص المناعة البشرية من النوع البري

يمكن أن تتطور مقاومة عقاقير فيروس نقص المناعة البشرية كنتيجة لشيء يُعرف باسم فيروس نقص المناعة البشرية "من النوع البري" ، وهو النوع السائد داخل المجموعة الفيروسية غير المعالجة ، وذلك بفضل حقيقة أنه يمكن أن يبقى على قيد الحياة عندما لا تستطيع المتغيرات الأخرى.

يمكن أن يبدأ عدد الفيروسات في التحول بمجرد أن يبدأ الشخص في تناول الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية

نظرًا لأن فيروس نقص المناعة البشرية غير المعالج يتكاثر بسرعة كبيرة ، وغالبًا ما يشتمل على طفرات ، فمن الممكن أن تتشكل طفرة قادرة على إصابة الخلايا المضيفة والبقاء على قيد الحياة حتى لو كان الشخص يتناول الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية.

من الممكن أيضًا أن تصبح الطفرة المقاومة للأدوية هي البديل السائد وتتكاثر. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن تتطور المقاومة نتيجة سوء الالتزام بالعلاج ، مما يؤدي إلى مقاومة الأدوية المتعددة وفشل العلاج

في بعض الأحيان ، عندما يصاب الأشخاص بفيروس نقص المناعة البشرية حديثًا ، فإنهم يرثون سلالة مقاومة من الفيروس من الشخص الذي أصابهم ، وهو ما يسمى المقاومة المنقولة. حتى أنه من الممكن أن يرث شخص مصاب حديثًا مقاومة عميقة ومتعددة للأدوية لفئات عديدة من أدوية فيروس نقص المناعة البشرية

توفر علاجات فيروس نقص المناعة البشرية الجديدة مزيدًا من الحماية ضد الطفرات

حيث يمكن لبعض الأدوية القديمة لفيروس نقص المناعة البشرية مثل Viramune (nevirapine) و Sustiva (efavirenz) أن تطور مقاومة لفيروس نقص المناعة البشرية مع طفرة واحدة فقط ، تتطلب الأدوية الأحدث العديد من الطفرات قبل حدوث الفشل.

تطوير لقاح

من أهم العقبات التي تحول دون إنشاء لقاح فعال على نطاق واسع لفيروس نقص المناعة البشرية التنوع الجيني وتنوع الفيروس نفسه. بدلاً من القدرة على التركيز على سلالة واحدة من فيروس نقص المناعة البشرية ، يتعين على الباحثين مراعاة حقيقة أنها تتكاثر بسرعة كبيرة.

دورة النسخ المتماثل لفيروس نقص المناعة البشرية

تستغرق دورة تكرار فيروس نقص المناعة البشرية أكثر بقليل من 24 ساعة

وعلى الرغم من سرعة عملية النسخ ، إلا أنها ليست الأكثر دقة في إنتاج العديد من النسخ المتحورة في كل مرة ، والتي تتحد بعد ذلك لتشكل سلالات جديدة حيث ينتقل الفيروس بين أشخاص مختلفين.

على سبيل المثال ، في HIV-1 (سلالة واحدة من فيروس نقص المناعة البشرية) ، هناك 13 نوعًا فرعيًا متميزًا وأنواع فرعية مرتبطة جغرافيًا ، مع اختلاف بنسبة 15٪ إلى 20٪ داخل الأنواع الفرعية وتباين يصل إلى 35٪ بين الأنواع الفرعية.

ليس هذا فقط تحديًا في صنع لقاح ، ولكن أيضًا لأن بعض السلالات المتحورة مقاومة لمضادات الفيروسات القهقرية ، مما يعني أن بعض الأشخاص لديهم طفرات أكثر عدوانية للفيروس.

التحدي الآخر في تطوير لقاح هو ما يسمى الخزانات الكامنة ، والتي يتم إنشاؤها خلال المرحلة الأولى من الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية ، ويمكن أن تخفي الفيروس بشكل فعال من الكشف المناعي ، وكذلك آثار العلاج المضاد للفيروسات القهقرية.

هذا يعني أنه إذا تم إيقاف العلاج ، يمكن إعادة تنشيط الخلية المصابة بشكل كامن ، مما يتسبب في بدء إنتاج فيروس نقص المناعة البشرية مرة أخرى.

في حين أن العلاج المضاد للفيروسات القهقرية يمكن أن يثبط مستويات فيروس نقص المناعة البشرية ، فإنه لا يمكنه القضاء على مكامن فيروس نقص المناعة البشرية الكامنة ، مما يعني أن العلاج المضاد للفيروسات القهقرية لا يمكنه علاج عدوى فيروس نقص المناعة البشرية

تحديات المستودعات الكامنة لفيروس نقص المناعة البشرية

حتى يتمكن العلماء من مسح مستودعات فيروس نقص المناعة البشرية الكامنة ، فمن غير المرجح أن يقضي أي لقاح أو نهج علاجي على الفيروس تمامًا.

هناك أيضًا التحدي المتمثل في الإرهاق المناعي الذي يصاحب الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية على المدى الطويل. هذا هو الفقدان التدريجي لقدرة الجهاز المناعي على التعرف على الفيروس وإطلاق الاستجابة المناسبة.

يجب إنشاء أي نوع من لقاح فيروس نقص المناعة البشرية أو علاج الإيدز أو أي علاج آخر مع مراعاة استنفاد المناعة وإيجاد طرق لمعالجة وتعويض ضعف قدرات جهاز المناعة لدى الشخص بمرور الوقت.

التقدم في أبحاث لقاح فيروس نقص المناعة البشرية

ومع ذلك ، كان هناك بعض التقدم في أبحاث اللقاحات ، بما في ذلك استراتيجية تجريبية تسمى الركل والقتل. من المأمول أن ينجح الجمع بين عامل عكس الكمون مع لقاح (أو عوامل تعقيم أخرى) من خلال استراتيجية علاجية تجريبية تُعرف باسم الركلة والقتل (المعروف أيضًا باسم الصدمة والقتل).

في الأساس ، إنها عملية من خطوتين:

• أولاً ، تُستخدم الأدوية المسماة عوامل عكس الكمون لإعادة تنشيط إخفاء فيروس نقص المناعة البشرية الكامن في الخلايا المناعية (جزء "الركلة" أو "الصدمة").

• بعد ذلك ، بمجرد إعادة تنشيط الخلايا المناعية ، يمكن لجهاز المناعة في الجسم أو الأدوية المضادة لفيروس نقص المناعة البشرية استهداف الخلايا المعاد تنشيطها وقتلها.

لسوء الحظ ، لا تستطيع عوامل عكس وقت الاستجابة وحدها تقليل حجم الخزانات الفيروسية.

بالإضافة إلى ذلك ، تشتمل بعض نماذج اللقاحات الواعدة حتى الآن على أجسام مضادة معادلة على نطاق واسع (bNAbs) وهي نوع نادر من الأجسام المضادة القادرة على استهداف غالبية متغيرات فيروس نقص المناعة البشرية.

تم اكتشاف BNAbs لأول مرة في العديد من الأشخاص النخبة المتحكمين في فيروس نقص المناعة البشرية الذين يبدو أن لديهم القدرة على قمع تكاثر الفيروس دون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية ولا يظهرون أي دليل على تطور المرض. بعض هذه الأجسام المضادة المتخصصة ، مثل VRC01 ، قادرة على تحييد أكثر من 95٪ من متغيرات فيروس نقص المناعة البشرية

حاليًا ، يحاول باحثو اللقاحات تحفيز إنتاج bNAbs.

أظهرت دراسة أجريت عام 2019 على القرود أنها واعدة. بعد تلقي حقنة واحدة من لقاح فيروس نقص المناعة البشرية ، طور ستة من أصل 12 قردًا في التجربة أجسامًا مضادة أدت إلى تأخير العدوى بشكل كبير ، وفي حالتين حتى منعت ذلك.

لا يزال هذا النهج في المراحل الأولى من التجارب البشرية ، على الرغم من أنه في مارس 2020 ، تم الإعلان عن أنه لأول مرة ، تمكن العلماء من ابتكار لقاح يحفز الخلايا البشرية على توليد bNAbs.

هذا تطور ملحوظ ، بعد سنوات من الدراسات السابقة ، والتي ، حتى هذه النقطة ، تم إعاقتها بسبب عدم وجود استجابة قوية أو محددة من bNAb.

ناقلات فيروس نقص المناعة البشرية في العلاج الجيني

يتم الآن استكشاف فيروس نقص المناعة البشرية المعطل كنظام توصيل محتمل لعلاج الأمراض الأخرى بما في ذلك:

• سرطان الدم

• نقص المناعة المشترك الشديد (SCID)

• حثل المادة البيضاء متبدل اللون

من خلال تحويل فيروس نقص المناعة البشرية إلى ناقل غير معدي ، يعتقد العلماء أنه يمكنهم استخدام الفيروس لتوصيل الترميز الجيني للخلايا التي يصيبها فيروس نقص المناعة البشرية بشكل تفضيلي.

كلمة من Verywell

من خلال فهم طريقة عمل الفيروسات القهقرية بشكل أفضل ، تمكن العلماء من تطوير عقاقير جديدة.

ولكن على الرغم من وجود خيارات علاجية لم تكن موجودة من قبل ، فإن أفضل فرصة للشخص لعيش حياة طويلة وصحية مع فيروس نقص المناعة البشرية تنحصر في التشخيص في أقرب وقت ممكن ، من خلال الاختبارات المنتظمة.

يعني التشخيص المبكر الوصول المبكر إلى العلاج ناهيك عن الحد من الأمراض المرتبطة بفيروس نقص المناعة البشرية وزيادة متوسط العمر المتوقع.