ثالث أكسيد الزرنيخ (ATO) العلاج الكيميائي

بعض التطورات في ATO التي يجب أن تعرفها

ثالث أكسيد الزرنيخ المعروف أيضًا باسم ATO ، أو trisenoxis علاج مضاد للسرطان لنوع فرعي من سرطان الدم النخاعي الحاد المعروف باسم ابيضاض الدم النخاعي الحاد ، أو APL. يسمى هذا النوع الفرعي لسرطان الدم أيضًا النوع الفرعي M3 من ابيضاض الدم النخاعي الحاد.

كانت النتائج باستخدام ATO في علاج المرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا بمخاطر منخفضة إلى متوسطة من APL مواتية للغاية. حفزت هذه النجاحات أيضًا البحث العلمي الذي يدرس إمكانية استخدام ATO في العديد من السرطانات الأخرى غير APL ، بما في ذلك الأورام الخبيثة غير اللوكيميا مثل سرطان القولون النقيلي وأورام الدماغ والورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال.

غالبًا ما يتم دمج ATO مع حمض الريتينويك المتحول بالكامل (ATRA) ، وهو عامل ريتينويد يستخدم في علاج ابيضاض الدم الحاد النخاعي. يمكن لمركبات الريتينويد أن تربط المستقبلات بالخلايا لتكون لها إجراءات مهمة في دورات الحياة الخلوية. لقد ثبت أن الجمع بين ATRA plus ATO يتفوق على العلاج الكيميائي ATRA plus في علاج المرضى ذوي المخاطر القياسية المصابين بابيضاض الدم النخاعي الحاد المشخص حديثًا (APL).

كيف يعمل ATO؟

آلية عمل ATO ليست مفهومة تمامًا.

في الدراسات المختبرية لخلايا ابيضاض الدم النخاعي البشري ، تسبب ATO في حدوث تغييرات في مظهر الخلايا وكذلك حدوث فواصل في الحمض النووي ، وكلاهما يدل على عملية تعرف باسم موت الخلايا المبرمج ، أو موت الخلايا المبرمج.

يتسبب ATO أيضًا في تلف البروتين الاندماجي الذي تنتجه هذه الخلايا البرمائية ، والتي تسمى Pro-Myelocytic Leukemia / Retinoic Acid Receptor-alpha (PML / RAR alpha). بروتينات الانصهار عبارة عن بروتينات يتم إنشاؤها من خلال انضمام جينين أو أكثر تم ترميزها في الأصل لبروتينات منفصلة.

ATO لـ APL

تمت الموافقة على ATO للاستخدام في علاج حالات معينة من سرطان الدم النخاعي الحاد ، أو APL ، على النحو التالي:

• تم تشخيص APL حديثًا بمخاطر منخفضة إلى متوسطة ، حيث يتم استخدام ATO مع حمض الريتينويك بالكامل ، أو ATRA.

• انتكاسة / مقاومة APL ، في الأشخاص الذين تضمنت علاجاتهم السابقة علاجًا كيميائيًا وريتينويدًا ، في ظل وجود تغييرات جينية معينة في الخلايا السرطانية (15 ؛ 17) انتقال و / أو وجود ابيضاض الدم النخاعي المؤيد / مستقبلات حمض الريتينويك - جين ألفا (PML / RAR-alpha).

غالبًا ما يتم استخدام عدد خلايا الدم البيضاء (WBC) للأشخاص عند العرض التقديمي ، أو في وقت التقييم الأولي والتشخيص لـ APL ، لإنشاء مجموعات خطر APL ، حيث يتم استخدام الفئات التالية:

• APL منخفض أو متوسط الخطورة = العد الأولي لـ WBC 10،000 / microL ؛

• APL عالي الخطورة = عدد كريات الدم البيضاء الأولية> 10000 / ميكرو لتر.

لم يتم إثبات سلامة وفعالية ATO في الأطفال حتى سن 17 عامًا. لا توجد بيانات متاحة للأطفال دون سن 5 سنوات ، والبيانات محدودة عند الأطفال الأكبر سنًا: في تحليل واحد ، تم علاج سبعة مرضى دون سن 18 عامًا (من 5 إلى 16 عامًا) باستخدام ATO بالجرعة الموصى بها وهي 0.15 مجم / كجم / يوم ، وحقق خمسة مرضى استجابة كاملة.

لم يتم فحص معدلات استجابة الأنواع الفرعية الأخرى من AML لـ ATO. الدراسات مع ATO جارية ، وفي المستقبل ، قد يكون هناك العديد من التطبيقات الإضافية لهذا العامل في علاج السرطان.

ATO + ATRA كعلاج تحريضي

يختلف علاج APL عن الأنواع الأخرى من AML. تهدف الخطوة الأولى من العلاج ، المعروفة باسم الاستقراء ، إلى إحداث مغفرة وتتضمن إجبار الخلايا غير الطبيعية لـ APL ، الخلايا البرعية ، على النمو لتصبح خلايا طبيعية أكثر.

حمض الريتينويك بالكامل ، أو ATRA ، هو دواء غير علاجي كيميائي يستخدم غالبًا للتحريض ، لأنه يجبر الخلايا البرعية الخبيثة على النضوج إلى العدلات. إنه مركب مرتبط بفيتامين A. ATRA ، وحده ، ومع ذلك ، لا يكفي عمومًا للقيام بمهمة إحداث مغفرة ، أي أن الهفوات باستخدام ATRA ، وحدها ، تميل إلى أن تكون قصيرة الأجل ، وتستمر بضعة أشهر فقط.

وبالتالي ، عادةً ما يتم دمج ATRA مع عوامل أخرى للحث على مغفرة الأشخاص المصابين بـ APL. يُعد ATRA جنبًا إلى جنب مع العلاج الكيميائي القائم على الأنثراسيكلين هو العلاج القياسي الذي توجد فيه خبرة سريرية واسعة النطاق وأكبر قدر من البيانات.

ومع ذلك ، هناك قدر كبير من الاهتمام باستخدام ATO (عند توفره) مع ATRA ، بدلاً من العلاج الكيميائي القياسي القائم على anthracycline. في البداية ، كان يُنظر إلى هذا كخيار للأشخاص الذين لا يستطيعون تحمل العلاج الكيميائي القائم على الأنثراسيكلين. ومع ذلك ، تشير بيانات التجارب السريرية الحديثة إلى أن الجمع بين ATRA + ATO قد يؤدي إلى نتائج جيدة ، إن لم تكن أفضل ، من الأنظمة القياسية التي تجمع بين ATRA والعلاج الكيميائي في أنواع المرضى المناسبة.

تأتي معظم بيانات ATRA + ATO من دراسات كان لدى الأشخاص فيها APL منخفض الخطورة و APL متوسط الخطورة ؛ هناك القليل من المعلومات المتاحة حول كيفية مقارنة ATRA + ATO مع العلاج الكيميائي لـ ATRA + في المرضى الذين يعانون من APL عالي الخطورة.

علاجات التوحيد

كما هو الحال مع الأنواع الأخرى من AML ، يستمر المرضى المصابون بـ APL في تلقي علاج إضافي ، بعد اكتمال نظام الحث الأولي بفترة طويلة ، ويُعرف هذا العلاج اللاحق باسم العلاج التوحيد.

تعتمد نظم الأدوية المحددة المستخدمة جزئيًا على العلاجات التي تُعطى كعلاج تحريضي. فيما يلي أمثلة على علاجات التوحيد:

• أنثراسيكلين + أترا لبضع دورات (يمكن استخدام أنثراسيكلينات مختلفة في دورات مختلفة)

• أنثراسيكلين + سيتارابين لدورتين على الأقل

• ATO لدورتين على مدى 75 يومًا تقريبًا ، ثم ATRA + أنثراسيكلين لدورتين

• ATRA بالإضافة إلى ATO لعدة دورات

علاجات الصيانة

بالنسبة لبعض مرضى APL ، قد يتبع الدمج علاج مداومة باستخدام ATRA لمدة عام على الأقل. أحيانًا يتم إعطاء جرعات منخفضة من الأدوية الكيميائية 6-مركابتوبورين (6-MP) والميثوتريكسات أيضًا.

ATO لمواقع الأمراض الأخرى البحث الأولي

حفزت نجاحات ATO في علاج APL الاهتمام العلمي بالأدوار المحتملة لـ ATO في علاج الأورام الخبيثة الأخرى.

في كثير من الحالات ، يكون البحث تمهيديًا للغاية ، ويقتصر أحيانًا على أنابيب الاختبار والدراسات على الحيوانات ، ومع ذلك ، فإن حقيقة أن ATO يتم استكشافه في مثل هذه المجموعة المتنوعة من مواقع وإعدادات الأمراض المختلفة ، أمر رائع في حد ذاته.

يتبع عينة من هذه الاتجاهات البحثية المختلفة.

نقائل الرئة من سرطان القولون

العلاج بالخلايا التائية بالتبني هو علاج يستخدم لمساعدة جهاز المناعة على محاربة السرطان والأمراض الأخرى. تُجمع الخلايا التائية من المريض وتنمو في المختبر لتعظيم احتمالات استجابة الجهاز المناعي الناجحة ، ثم تُعاد إلى المريض لمحاربة السرطان.

في دراسة حيوانية أجراها وانج وزملاؤه نُشرت في Oncotarget ، كان لـ ATO مع الخلايا التائية السامة للخلايا تأثير تآزري ووقت بقاء طويل في نموذج ورم خبيث في الرئة لسرطان القولون. لاحظ وانج والباحثون أن النجاحات في العلاج بالخلايا التائية بالتبني غالبًا ما تُعزى إلى تقليل الخلايا التائية التنظيمية وأن ATO قد يكون له تأثيرات إيجابية من خلال استنفاد هذه الخلايا.

الانبثاث الرئوي من سرطان الكبد

بالنظر إلى نجاح ATO في APL ، تساءل الباحثون عما إذا كان ATO له تأثير مماثل في سرطان الكبد. ثبت أن حقن ATO يمنع نمو الورم في سرطان الكبد ، وفقًا لتقرير صادر عن لو وزملاؤه.

بالإضافة إلى ذلك ، يُذكر أن ATO دواء فعال في علاج نقائل الرئة من سرطان الكبد مع آلام السرطان المرتبطة بها. لاحظ لو وزملاؤه أن الدراسات أظهرت أن ATO يمكن أن يمنع غزو ورم خبيث لخلايا سرطان الكبد عن طريق تثبيط بروتين يسمى RhoC وأن RhoC وجزيء ابن عمه ، ezrin ، قد يكون لهما دور في وظيفة ATO المضادة للورم.

لذلك ، كانوا يهدفون إلى دراسة آلية تثبيط خلايا سرطان الكبد النقيلية بواسطة ATO. استخدموا أنماط تعبير الإيزرين قبل وبعد علاج ATO كنافذة للمراقبة ، ووجدوا أن علاج ATO يمكن أن يقلل بشكل كبير من تعبير الإيزرين في سرطان الكبد.

الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال

الورم الأرومي الدبقي متعدد الأشكال ، أو GBM ، هو ورم دماغي سريع النمو وشديد. هذا هو نوع السرطان الذي أودى بحياة تيد كينيدي والذي تم تشخيصه بالسيناتور جون ماكين في عام 2017.

تم الإبلاغ عن أن ثالث أكسيد الزرنيخ يثبط نمو مجموعة متنوعة من الأورام الصلبة ، بما في ذلك الورم الحميد الورمي بجرعة آمنة سريريًا (12 م) ، ولكن لا يتراجع عنه. لاحظ يوشيمورا وزملاؤه أن التركيز المنخفض (2 م) من ثالث أكسيد الزرنيخ يمكن أن يحفز تمايز خلايا GBM وقد يعزز أيضًا تأثير العلاجات الأخرى المضادة للسرطان عند استخدامها معًا في دراسة الفئران ، والأمل هو أن هذا قد يمثل فرصًا جديدة لعلاجات GBM المستقبلية.

الساركوما العظمية

الساركوما العظمية هي سرطان عظام شائع ، ولم تتحرك معدلات الشفاء كثيرًا خلال الـ 25 إلى 30 عامًا الماضية.

تشير عملية تسمى الالتهام الذاتي إلى أن الليزوزومات في الخلايا تتحلل وتزيل تكتلات البروتين والعضيات التالفة بشكل أساسي ، وتخرج القمامة ، للحفاظ على نظافة الخلايا السيتوبلازم.

يعتبر تعديل الالتهام الذاتي استراتيجية علاجية محتملة للساركوما العظمية ، وأشارت الدراسة السابقة إلى أن ATO يُظهر نشاطًا كبيرًا مضادًا للسرطان.

أظهر وو وزملاؤه مؤخرًا أن ATO زاد من نشاط الالتهام الذاتي في خلايا ساركوما العظام البشرية التجريبية (خط الخلية MG-63). ومن المثير للاهتمام ، أن منع الالتهام الذاتي (باستخدام الأدوية أو الهندسة الوراثية) قلل من موت الخلايا الناجم عن ATO ، مما يشير إلى أن ATO يؤدي إلى موت خلايا البلعمة الذاتية في خلايا MG-63.

خلص وو وزملاؤه ، مجتمعة ، إلى أن هذه البيانات تُظهر أن ATO يحث على موت خلايا الساركوما العظمية عن طريق إحداث الالتهام الذاتي المفرط ، والذي يتم التوسط فيه من خلال مسار ROS-TFEB. توفر الدراسة الحالية آلية جديدة مضادة للورم لعلاج ATO في الساركوما العظمية.

كلمة من Verywell

على مدار الثلاثين عامًا الماضية ، تحول مرض APL من مرض مميت للغاية إلى مرض قابل للشفاء بدرجة عالية. تعتبر استراتيجيات العلاج باستخدام ATRA ، والعلاج الكيميائي ، ومؤخرًا ، ATO ، مفيدة في هذه التطورات.

ومع هذا التقدم ، لا تزال هناك بعض الأراضي غير المستقرة. يمكن النظر هنا في سلامة وفعالية ATO على المدى الطويل ، على الرغم من أن البيانات طويلة المدى مع ATO + ATRA التي تم الإبلاغ عنها حتى الآن كانت مواتية. منطقة أخرى غير مستقرة هي علاجات الصيانة المفضلة في عصر ATRA / ATO.