ما هو تولد الأوعية في السرطان؟

التعريف والعملية والمنظمين ومثبطات تكوين الأوعية الدموية

يُعرَّف تولد الأوعية بأنه تكوين أوعية دموية جديدة لدعم نمو الأنسجة. إنه ضروري في نمو الطفل ، و "جيد" في وضع إصلاح الأنسجة ، ولكنه سيء في وضع السرطان. في الواقع ، يعتبر تولد الأوعية من السمات المميزة للسرطان ، وهو ضروري لنمو (تطور) وانتشار (ورم خبيث) للسرطان. قبل أن ينمو الورم إلى حجم أكبر من بضعة ملليمترات ، هناك حاجة إلى أوعية دموية جديدة لضمان إمداد الخلايا بالأكسجين والمواد المغذية بشكل كافٍ. نظرًا لأن الأورام لا يمكن أن تنمو في حالة عدم وجود الأوعية الدموية ، فإن الأدوية التي يشار إليها باسم تولد الأوعية تستخدم الآن مع عدة أنواع من السرطان.

ينطوي تكوين الأوعية الدموية على نمو أو انقسام أوعية دموية جديدة من الأوعية الدموية الموجودة بالفعل (الأوعية الدموية الموجودة) ، على عكس مصطلح تكوين الأوعية الدموية الذي يعني "منشأ" أوعية دموية جديدة. نظرًا لأهميتها ، يتم تنظيم عملية تكوين الأوعية الدموية بعناية بواسطة كلتا المادتين اللتين تحفزان العملية وتثبطانها.

التعريف والأساسيات

مصطلح تولد الأوعية مشتق من جذر الكلمات angio ، والتي تعني الدم ، والنشأة ، وتعني التكوين. يشير مصطلح تكوين الأوعية اللمفاوية إلى تكوين أوعية دموية جديدة وأوعية لمفاوية.

تاريخ

تم افتراض مفهوم تولد الأوعية لأول مرة منذ عدة قرون ، لكن اعتماد نمو الورم على تكوين الأوعية لم يكن مفهومًا جيدًا حتى أوائل السبعينيات عندما اشتبه جودا فولكمان في أن منع تكوين الأوعية الدموية الجديدة في السرطانات الصغيرة يمكن أن يمنع نموها. تمت الموافقة على أول دواء يمنع تكوين الأوعية الدموية في عام 2004.

تولد الأوعية جيد مقابل سيئ (طبيعي مقابل غير طبيعي)

يمكن أن يكون تولد الأوعية عملية جسدية طبيعية وصحية عند الحاجة إلى أوعية دموية جديدة. يحدث هذا كجزء من النمو عند الأطفال ، عندما تتساقط بطانة الرحم كل شهر عند الحائض ، وعندما تكون هناك حاجة لأوعية دموية جديدة في عملية التئام الجروح. يبحث الباحثون في الواقع عن طرق لتعزيز تولد الأوعية في مكان تلف الأنسجة ، مثل ما بعد النوبة القلبية.

كما هو الحال مع العديد من العمليات في الجسم ، هناك توازن دقيق. بالنسبة للسرطان ، فإن تكوين الأوعية الدموية الجديدة (تولد الأوعية) هو ما يسمح للأورام بالنمو.

يعني تكوين الأوعية بشكل أساسي نفس الشيء مثل الأوعية الدموية الجديدة ، على الرغم من أن الأوعية الدموية الحديثة تشير إلى أي نوع من الأوعية الدموية (الشريان ، الوريد ، الشعيرات الدموية ، الأوعية اللمفاوية).

تولد الأوعية مقابل تولد الأوعية

هناك عدد من المصطلحات التي تصف نمو الأوعية الدموية مع بعض الاختلافات المهمة. يشير تولد الأوعية الدموية إلى استخدام الأوعية الدموية الموجودة مسبقًا. في المقابل ، يشير تكوين الأوعية الدموية إلى تكوين دي نوفو (الأصلي) للأوعية الدموية في الجنين. تنشأ هذه الأوعية الدموية من خلايا غير ناضجة تعرف باسم أرومات الأوعية الدموية التي تتمايز (تصبح أكثر نضجًا) في خلايا بطانية. (ومع ذلك ، هناك بعض الأبحاث التي تشير إلى أن تكون الأوعية الدموية قد تلعب دورًا في بعض أنواع السرطان).

دور تولد الأوعية الدموية في نمو السرطان

تشكل الأوعية الدموية أهمية في السرطان لأن السرطانات تتطلب تكوين أوعية دموية جديدة لتنمو وتنتشر. لكي تنمو السرطانات لتصبح أكبر من ملليمتر واحد تقريبًا (1 مم) ، يجب أن يتم تكوين الأوعية الدموية. يقوم السرطان بذلك عن طريق إفراز مواد تحفز تكوين الأوعية الدموية ، وبالتالي نمو السرطان.

دور في ورم خبيث (انتشار)

بالإضافة إلى كونها عملية ضرورية لنمو السرطانات وغزو الأنسجة المجاورة ، فإن تكوين الأوعية ضروري لحدوث النقائل. من أجل أن تسافر الخلايا السرطانية وتؤسس منزلًا جديدًا في مكان ما خارج منشئها ، تحتاج هذه الخلايا إلى جلب أوعية دموية جديدة لدعم نموها في مواقعها الجديدة.

عملية تولد الأوعية الدموية

تتضمن عملية تكوين الأوعية عدة خطوات تشمل الخلايا البطانية (الخلايا التي تبطن الأوعية). وتشمل هذه:

• البدء: يجب تنشيط عملية تكوين الأوعية الدموية عن طريق بعض الإشارات (قبل ذلك ، يُعتقد أن الأوعية الدموية يجب أن تتمدد وتصبح أكثر نفاذاً)

• تنبت ونمو (تكاثر)

• الهجرة

• تدريب الأنبوب

• التمايز (النضج)

يقوم السرطان أيضًا بتجنيد الخلايا المعروفة باسم pericytes والتي تعتبر مهمة في توفير الدعم للأوعية الدموية الجديدة.

يتم تنظيم العملية برمتها بعناية بواسطة بروتينات يمكنها قلب التوازن في أي من الحالتين ؛ إما تنشيط أو تثبيط تكوين الأوعية الدموية. في كل خطوة من هذه الخطوات ، تلعب البيئة المكروية للورم ، أو الأنسجة الطبيعية التي تحيط بالورم ، دورًا حاسمًا.

عندما يحدث

عادة ، يمكن اعتبار تولد الأوعية على أنها "متوقفة". عند الحاجة إلى أوعية دموية جديدة لإصلاح الجرح أو بعد الحيض ، قد يتم "تشغيل" العملية مرة أخرى ، ولكن عادةً لفترة قصيرة جدًا من الوقت. حتى عندما يتم "تشغيل" عملية تكوين الأوعية الدموية ، يتم تنظيمها بعناية بواسطة إشارات في البيئة المحيطة.

يُعتقد أن نقص الأكسجين (نقص الأكسجة) في الورم يحفز تكوين الأوعية الدموية. يحدث هذا عندما تكون مساحة السطح إلى نسبة الحجم للورم منخفضة جدًا بحيث لا يمكن للانتشار وحده "تغذية" الورم. استجابةً لنقص الأكسجة ، ترسل الخلايا السرطانية رسائل أو "إشارات" إلى الأوعية الدموية القريبة التي تحفز الأوعية على نمو امتدادات جديدة تزود الورم.

هذا مثال على أهمية البيئة المكروية للورم ، حيث تقوم الخلايا السرطانية في الواقع "بتجنيد" الخلايا الطبيعية الموجودة في جوارها للمساعدة في نموها.

(تفاصيل هذه الإشارة خارج نطاق هذه المقالة ، ولكن يُعتقد أن نقص الأكسجة في الخلايا السرطانية يؤدي إلى إنتاج عامل محفز لنقص الأكسجة. وهذا العامل بدوره يزيد من تعبير الجينات (يؤدي إلى إنتاج بروتينات مشفرة عن طريق الجينات) ، يؤدي إلى تكوين الأوعية الدموية. أحد هذه الجينات هو VEGF.)

كيف يحدث ذلك

استجابةً لنقص الأكسجة ، يمكن للخلايا السرطانية إما أن تفرز الإشارات نفسها أو تؤثر على الخلايا الأخرى لإفراز الإشارات. مثال على أحد هؤلاء الرسل هو VEGF أو عامل النمو البطاني الوعائي. بدوره ، يرتبط VEGF بمستقبلات VEGF على الخلايا البطانية الطبيعية (الخلايا التي تبطن الأوعية الدموية) مما يشير إليها للنمو (وزيادة بقائها على قيد الحياة). ومع ذلك ، في حالة السرطان ، يتطلب تكوين الأوعية كل من العوامل المنشطة وتثبيط العوامل المثبطة.

تنظيم تكوين الأوعية الدموية

استخدمنا مثال VEGF أعلاه ، ولكن هناك في الواقع عشرات البروتينات التي تنشط وتثبط تكوين الأوعية. في حين أن النشاط المتزايد للعوامل المنشطة مهم ، يُعتقد أن التنشيط وحده لا يكفي لتكوين الأوعية الدموية في السرطان. يجب أيضًا أن تُظهر العوامل التي تمنع نمو الأوعية الدموية نشاطًا أقل مما كانت ستظهره بخلاف ذلك.

عوامل التنشيط والتفعيل

هناك عدد من البروتينات المختلفة التي يمكن أن تحفز (تنشيط تولد الأوعية) من خلال مسارات تأشير مختلفة. بعض هذه تشمل

• عامل نمو بطانة الأوعية الدموية (VEGF): يتم "التعبير" عن VEGF في حوالي 50٪ من السرطانات

• عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF)

• عامل نمو الخلايا الليفية الأساسي (bFGF)

• تحويل عامل النمو

• عامل نخر الورم (تنف)

• عامل نمو البشرة

• عامل نمو خلايا الكبد

• عامل تحفيز مستعمرة المحببات

• عامل نمو المشيمة

• انترلوكين 8

• مواد أخرى بما في ذلك السيتوكينات الأخرى ، والإنزيمات التي تكسر الأوعية الدموية ، وأكثر من ذلك

غالبًا ما تعمل عوامل التنشيط معًا في نمو الورم. على سبيل المثال ، الخلايا البطانية التي يتم تنشيطها بواسطة VEGF قد تفرز عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية. PDGF ، بدوره ، يرتبط بالمستقبلات الموجودة في الحبيبات (الخلايا الداعمة المذكورة أعلاه). يؤدي هذا الارتباط إلى إفراز البويضات المزيد من VEGF ، وبالتالي تعزيز العملية.

تثبيط ومثبطات الأوعية الدموية

هناك أيضًا عدد من المواد التي تلعب دورًا مثبطًا لوقف أو منع تكون الأوعية الدموية. بعض هذه تشمل:

• أنجيوستاتين

• إندوستاتين

• الانترفيرون

• عامل الصفائح الدموية 4

• بروتين Thrombospondin-1 (يبدو أن هذا البروتين يمنع نمو وهجرة الخلايا البطانية وينشط الإنزيمات التي تسبب موت الخلايا)

• البرولاكتين

• انترلوكين 12

كما لوحظ ، يتطلب تكوين الأوعية في السرطان تنشيطًا وتقليل تثبيط عوامل تكوين الأوعية. مثال على كيفية حدوث ذلك هو وجود طفرات TP53 (توجد طفرات في نصف السرطانات تقريبًا). يرمز الجين p53 لبروتين (بروتين الورم 53) الذي يحمي من تطور السرطان. عندما يكون البروتين غير طبيعي (ينتج عن جين متحور) ، فإن أحد التأثيرات هو انخفاض إنتاج الثرومبوسبوندين -1 ، وهو عامل مثبط.

تنظيم تكوين الأوعية الدموية والانبثاث

يمكن أن يساعد تنظيم (توازن العوامل المنشطة والمثبطة) لتكوين الأوعية الدموية في تفسير سبب انتشار السرطانات إلى بعض الأنسجة (مثل العظام أو الكبد أو الرئتين) أكثر من غيرها. تنتج بعض الأنسجة عوامل مثبطة أكثر من غيرها.

أنواع تولد الأوعية

هناك نوعان رئيسيان من تولد الأوعية (هناك أيضًا أنواع أقل شيوعًا لم تتم مناقشتها هنا):

• تنبت تولد الأوعية: إن تولد الأوعية هو أفضل شكل مفهومة لتكوين الأوعية ويصف كيف تنبت الأوعية الدموية الجديدة بشكل أساسي من الأوعية الموجودة ، مثل نمو فروع الشجرة مع زيادة حجم الشجرة.

• انشقاق تولد الأوعية: يسمى أيضًا تولد الأوعية التحسسي ، تم وصف تولد الأوعية الانقسام لأول مرة في عام 1986

من المهم ملاحظة أنه عندما يتم تحفيز تكوين الأوعية بسبب نقص الأكسجة (كما هو الحال في السرطان) ، فإن الأوعية الدموية التي يتم إنتاجها ليست "طبيعية" بل تكون غير طبيعية من الناحية الهيكلية بحيث يتم توزيعها بشكل غير متساو في الورم ، وحتى ذلك الحين ، يمكن أن يؤدي تدفق الدم تكون متفاوتة وغير متسقة.

تكوين الأوعية الدموية وعلاج السرطان

يمكن أن تلعب معالجة تكوّن الأوعية دورًا في العلاج من خلال استخدام مثبطات تكوّن الأوعية ، ولكن من المهم ملاحظة أن تكوّن الأوعية الدموية يمكن أن يؤثر على العلاجات الأخرى أيضًا. على سبيل المثال ، يمكن أن يتداخل تكوين أوعية دموية جديدة (لأنها تختلف عن الأوعية الدموية الطبيعية) مع قدرة أدوية العلاج الكيميائي على الوصول إلى الورم.

مثبطات تكون الأوعية الدموية

مثبطات تولد الأوعية (الأدوية المضادة لتكوين الأوعية الدموية) هي أدوية تمنع قدرة الأورام على تكوين أوعية دموية جديدة ، وبالتالي النمو والانتشار. يمكن أن تتداخل هذه الأدوية مع عملية تكوين الأوعية في عدة نقاط مختلفة. تمنع بعض هذه الأدوية تولد الأوعية عن طريق الارتباط مباشرة بـ VEGF (عامل النمو البطاني الوعائي) بحيث لا يعود بإمكانه إرسال الإشارات التي تحفز العملية. تعمل الأدوية الأخرى في أماكن مختلفة من العملية. نظرًا لأنهم يستهدفون على وجه التحديد المسارات التي تشارك في نمو السرطان ، يشار إليها باسم العلاجات المستهدفة.

على عكس العديد من أدوية السرطان ، يمكن أن تعمل هذه الأدوية أحيانًا عبر أنواع مختلفة من السرطان. بالإضافة إلى ذلك ، قد يكون هناك قلق أقل بشأن تطور المقاومة كما هو الحال مع العديد من العلاجات المتاحة حاليًا. ومع ذلك ، فإن الخلايا الطبيعية القريبة من الورم (البيئة المكروية للورم) قد تتداخل مع تأثيرها من خلال إنتاج بروتينات تسمح بتكوين الأوعية الدموية بالاستمرار ، ويُعتقد أن هذا التداخل قد يكون مسؤولًا جزئيًا على الأقل عن انخفاض فعالية الأدوية لدى البشر مقارنةً بـ ما شوهد في المختبر.

تتضمن بعض الأدوية والسرطانات المتوفرة حاليًا والتي تُستخدم من أجلها أحيانًا ما يلي:

• Affinitor أو Zortress (everolimus): سرطان الثدي النقيلي ، وأورام الغدد الصم العصبية (البنكرياس أو PNETs) ، وسرطان الكلى ، وورم الخلايا النجمية تحت الخلايا العملاقة (ورم دماغي حميد)

• أفاستين (بيفاسيزوماب): سرطان الرئة وسرطان الكلى وسرطان القولون والمستقيم.

• Caprela (vandetanib): سرطان الغدة الدرقية (النخاع)

• كوميتريك (كابوزانتينيب): سرطان الكلى وسرطان الغدة الدرقية النخاعي

• Cyramza (راموسيروماب): سرطان المعدة وسرطان القولون والمستقيم وسرطان الرئة

• إينليتا (أكسيتينيب): سرطان الكلى

• لينفيما (لينفاتينيب ميسيلات)

• نيكسافار (سورافينيب): سرطان الكلى وسرطان الكبد وسرطان الغدة الدرقية

• Revlimid (ليناليدوميد): المايلوما المتعددة ، ورم الغدد الليمفاوية في خلايا الغطاء

• Stivarga (regorafenib): أورام انسجة الجهاز الهضمي وسرطان القولون والمستقيم

• Sutent (sunitinib): سرطان الكلى وأورام الغدد الصم العصبية في البنكرياس وأورام اللحمة المعدية المعوية

• سينوفير أو ثالوميد (ثاليدومايد): المايلوما المتعددة

• فوتريينت (بازوبانيب): ساركوما الأنسجة الرخوة وسرطان الكلى

• زالتراب (زيف-أفيبرسبت): سرطان القولون

تكوين الأوعية الدموية مع علاجات السرطان الأخرى

عادة ما تكون مثبطات تكون الأوعية الدموية أكثر فعالية عند دمجها مع علاجات أخرى مثل العلاج الكيميائي. يسهل فهم سبب القيام بذلك من خلال النظر في الآلية التي تعمل بها مثبطات تكوين الأوعية. لا تقتل مثبطات تكون الأوعية الدموية الخلايا السرطانية ، ولكنها تعمل ببساطة على منعها من النمو بشكل أكبر وانتشارها (النقيلة). لذلك ، من أجل التخلص من الورم ، يجب دمج العلاجات الأخرى مع هذه الأدوية.

آثار جانبية

تكوّن الأوعية الدموية لها آثار جانبية شائعة مثل التعب والإسهال وسوء التئام الجروح وقصور الغدة الدرقية ، ولكنها قد تؤدي أحيانًا إلى ردود فعل سلبية خطيرة أيضًا. بعض هذه تشمل:

• نزف

• جلطات الدم

• ضغط دم مرتفع

• سكتة قلبية

• انثقاب الجهاز الهضمي

• متلازمة اعتلال بيضاء الدماغ الخلفي القابل للانعكاس ، وهي حالة دماغية يمكن أن تؤدي إلى الصداع والارتباك وفقدان البصر والنوبات

النظام الغذائي المضاد لتكوّن الأوعية

إن دور الأطعمة المضادة لتولد الأوعية (الأطعمة التي تحتوي على مكونات تمنع تكوين الأوعية الدموية) في علاج السرطان غير معروف لدى البشر ، على الرغم من أن الأبحاث قبل السريرية (البحث في المختبر وعلى الحيوانات) قد أشارت إلى أن النظام الغذائي يمكن أن يلعب دورًا. ومع ذلك ، عند الحديث عن النظام الغذائي ، من المهم التأكيد على أن اتباع نظام غذائي مضاد لتكوّن الأوعية ، حتى لو وجد في المستقبل للمساعدة في علاج السرطان ، ليس بديلاً عن علاجات السرطان القياسية.

ومع ذلك ، فإن العديد من الأطعمة التي يمكن تصنيفها على أنها مضادة لتولد الأوعية هي جزء من نظام غذائي صحي يوصي به معظم أطباء الأورام. بعض هذه الأطعمة تشمل:

• الخضراوات الصليبية: البروكلي ، القرنبيط ، الكرنب الأجعد ، براعم بروكسل ، الفجل

• الأطعمة الحمضية: البرتقال والليمون والجريب فروت

• البهارات: الثوم ، البقدونس ، الكركم ، جوزة الطيب

• التوت: توت العليق ، توت أزرق ، توت أسود ، فراولة

كانت الدراسات التي تبحث في دور أطعمة معينة في الصحة والمرض مختلطة ومخيبة للآمال في بعض الأحيان ، ويبدو أن اتباع نظام غذائي غني بمجموعة متنوعة من الأطعمة التي تحتوي على مواد كيميائية نباتية مختلفة (مواد كيميائية نباتية) هو المفتاح. لهذا السبب ، يوصي المعهد الأمريكي لأبحاث السرطان بتناول "قوس قزح" من الأطعمة كل يوم. تم ربط حمية البحر الأبيض المتوسط بانخفاض خطر الوفاة بشكل عام ، ووجدت دراسة أجريت عام 2019 أن حمية البحر الأبيض المتوسط غنية جدًا بالأطعمة المضادة لتكوّن الأوعية.

تولد الأوعية في حالات صحية أخرى

يلعب تولد الأوعية دورًا ليس فقط في الإصابة بالسرطان ، ولكن أيضًا في العديد من الحالات الصحية. تولد الأوعية غير المنظم مهم في:

• تصلب الشرايين

• اعتلال الشبكية السكري

• التنكس البقعي المرتبط بالعمر

• بعض أمراض المناعة الذاتية ، مثل التهاب المفاصل الروماتويدي والصدفية

تمامًا كما ثبت أن العلاجات لوقف أو تقليل تولد الأوعية فعالة في علاج بعض أنواع السرطان ويمكن أن تساعد في بعض أمراض العيون وأمراض المناعة الذاتية ، فإن إيجاد طرق لتحفيز تكوين الأوعية الدموية يمكن أن يكون مفيدًا في أمراض القلب الإقفارية (أمراض القلب بسبب نقص تدفق الدم في الشرايين التاجية) ، وتقرحات الجلد لدى مرضى السكري ، وأمراض الأوعية الدموية الطرفية ، وفي تعزيز التئام الجروح.

كلمة من Verywell

يعد البحث في تكوين الأوعية الدموية في السرطان أمرًا بالغ الأهمية لأنه يلعب دورًا في نمو وانتشار جميع أنواع السرطان بالإضافة إلى الأمراض الأخرى. نظرًا لأن العملية تتطلب تجنيد خلايا طبيعية بالقرب من الورم ، فمن المأمول أن يلقي البحث الذي يبحث الآن في البيئة الدقيقة للأنسجة مزيدًا من الضوء على سبب تثبيط تكوين الأوعية الدموية ، حتى الآن ، مما أدى إلى أقل من الاستجابات المثلى في علاج السرطان.