هل الضمور البقعي وراثي؟

قد يؤدي تحديد الأسباب الجينية في يوم من الأيام إلى علاجات جديدة

• خصائص AMD

• الأنماط الجينية

• الجينات المرتبطة بـ AMD

• الطريق الى الامام

في العقود الأخيرة ، حقق العلماء تقدمًا كبيرًا في فهم الضمور البقعي المرتبط بالعمر (AMD). من المعروف الآن أن علم الوراثة يلعب دورًا رئيسيًا في مخاطر ظهور AMD ، حيث يُعتقد أن حوالي 50 ٪ من الحالات موروثة وانتقلت عبر خطوط العائلة.

عوامل الخطر الشائعة للضمور البقعي

اليوم ، من المعروف أن عددًا من الجينات المحددة مرتبطة بـ AMD. لا تساعد هذه النتائج العلماء على فهم آلية المرض بشكل أفضل فحسب ، بل تفتح الباب أمام تطوير عقاقير دقيقة قد تساعد يومًا ما في منع أو علاج AMD.

خصائص AMD

يعد التنكس البقعي المرتبط بالعمر السبب الأكثر شيوعًا للعمى في العالم المتقدم ، حيث يؤثر على حوالي 5 ٪ من سكان العالم ، بما في ذلك ما يقدر بنحو 11 مليون أمريكي. يتطور عادة بعد سن 60.2

يظهر AMD مع تغيرات تدريجية في تصبغ الشبكية وتطور الرواسب الدهنية (الدُّرَق) في الشبكية المركزية ، وتسمى البقعة. يمكن أن يحدث فقدان الرؤية المركزية نتيجة التدهور التدريجي لشبكية العين (الضمور الجغرافي) و / أو نزيف أو إفراز السائل من الطبقة الوعائية العميقة في الشبكية ، والتي تسمى المشيمية.

هناك العديد من عوامل الخطر لـ AMD ، والعديد منها بيئي أو مرتبط بالصحة. وتشمل هذه: 3

• كبار السن

• التدخين

• ضغط دم مرتفع

• عالي الدهون

• بدانة

• أمراض القلب والأوعية الدموية

• طول النظر

• التعرض المفرط للشمس

• تاريخ من تعاطي الكحول بكثرة

• أن تكوني أنثى

من الواضح أن عوامل الخطر الأخرى لـ AMD مرتبطة بالجينات الوراثية للشخص. وتشمل هذه الألوان الفاتحة للعين التي ترثها من والديك وتاريخ عائلي للإصابة بالمرض.

الأنماط الجينية

لقد عرف العلماء لسنوات عديدة أن الجينات لعبت دورًا في تطوير AMD. أظهرت الأبحاث التي أجريت بين العائلات أن وجود قريب من الدرجة الأولى مصاب بـ AMD ، مثل أحد الوالدين أو الأشقاء ، يضاعف من خطر الإصابة بالمرض مقارنة بالعائلات التي ليس لها تاريخ من AMD (23.7٪ مقابل 11.6٪ على التوالي).

بين التوائم ، يتراوح خطر الإصابة بمرض AMD في كلا الأشقاء بين 46٪ و 71٪ ، وفقًا لدراسة تاريخية من كلية هارفارد للصحة العامة. ليس من المستغرب أن يكون التوائم أحادية الزيجوت (المتطابقة) أكثر عرضة للإصابة بـ AMD بسبب الوراثة المشتركة بينهما من التوائم ثنائية الزيجوت (الأخوية).

تظهر الأنماط أيضًا بين الأشخاص من أعراق مختلفة. في حين أن AMD لطالما اعتبرت مرضًا يصيب البيض أكثر من السود ، تشير الأبحاث الحديثة إلى أن الارتباط ليس مباشرًا مع المجموعات العرقية أو الإثنية الأخرى.

وفقًا لتحليل عام 2011 نُشر في المجلة الأمريكية لطب العيون ، فإن اللاتينيين معرضون بدرجة أكبر لخطر الإصابة بـ AMD غير التنفسي (الجاف AMD) مقارنة بالبيض ، ولكنهم أقل خطرًا للإصابة بـ AMD النضحي (AMD الرطب) ، وهي مرحلة أكثر تقدمًا من المرض المرتبط بعمق. فقدان البصر المركزي والعمى 5

ظهر نفس النمط مع الأمريكيين الآسيويين ، الذين هم أكثر عرضة للإصابة بمرض AMD من البيض ولكن أقل عرضة للتطور إلى مرض حاد.

كيف يلعب النسب في هذه الديناميكيات كما هو غير معروف حتى الآن ، لكن العلماء بدأوا في اتخاذ خطوات واسعة في فهم كيفية مساهمة جينات معينة.

المتغيرات الجينية المرتبطة بـ AMD

مكّن ظهور دراسات الارتباط على مستوى الجينوم في التسعينيات العلماء من تحديد المتغيرات الجينية الشائعة والنادرة المرتبطة بسمات محددة وأمراض وراثية. ومن المثير للاهتمام ، أن AMD كانت واحدة من الأمراض الأولى التي تم العثور على متغير سببي محدد من خلال البحث الجينومي

جين CFH

قام العلماء الذين يحققون في الأسباب الجينية لـ AMD بأول اكتشاف رئيسي لهم في عام 2005 مع تحديد متغير معين لما يسمى جين CFH. تم إثبات أن المتغير ، المشار إليه باسم أليل المخاطر Y402H ، يزيد من خطر الإصابة بـ AMD بمقدار خمسة أضعاف تقريبًا إذا كان أحد الوالدين يساهم في الجين. إذا كان كلا الوالدين يساهمان في الجين ، فإن احتمال الإصابة بـ AMD يزيد بأكثر من سبعة أضعاف

يقع جين CFH في الكروموسوم 1 ، أكبر كروموسوم بشري ، ويزود الجسم بتعليمات حول كيفية صنع بروتين يُعرف باسم العامل التكميلي H (CFH). ينظم هذا البروتين جزءًا من الجهاز المناعي ، يُسمى النظام التكميلي ، الذي يساعد الخلايا المناعية على تدمير الغزاة الأجانب (مثل البكتيريا والفيروسات) ، وإحداث الالتهاب ، وإزالة الحطام من الجسم.

لا يزال العلماء غير متأكدين من كيفية تسبب أليل الخطر Y402H في تلف شبكية العين ، ولكن يُعتقد أن الاضطراب المحلي في النظام المتمم له آثار ضارة على العينين.

على الرغم من أن الكبد CHF ينتج بشكل رئيسي من الكبد ، إلا أن شبكية العين تنتج أيضًا بعض CHF. عندما يتم إنتاجه في المستويات الطبيعية ، يساعد CHF خلايا الشبكية على التجدد والبقاء بصحة جيدة بسبب التصفية المستمرة للخلايا الميتة (وهي عملية تعرف باسم كثرة الخلايا). عندما تكون مستويات CHF منخفضة ، تضعف هذه العملية وقد تساعد في تفسير سبب قدرة الرواسب الدهنية على التجمع في البقعة لدى الأشخاص المصابين بـ AMD.

يرتبط أليل الخطر Y402H أيضًا باضطراب نادر يسمى التهاب كبيبات الكلى C3 حيث يمكن أن يتسبب فشل فشل القلب الاحتقاني في إزالة الحطام من مرشحات الكلى في حدوث ضعف خطير في الكلى وتلف. يعتبر Drusen أيضًا من السمات الشائعة لالتهاب كبيبات الكلى C3

المتغيرات المحتملة الأخرى

على الرغم من أن أليل الخطر Y402H هو أقوى عامل خطر وراثي لـ AMD ، فإن وجود المتغير لا يعني بالضرورة أنك ستصاب بـ AMD. يعتقد العديد من العلماء ، في الواقع ، أن أليلات خطر متعددة قد تكون ضرورية لحدوث AMD (يشار إليها باسم التأثير الجيني الإضافي).

إذا كان الأمر كذلك ، فقد يفسر سبب إصابة بعض الأشخاص بجفاف AMD فقط بينما يتقدم البعض الآخر إلى AMD الرطب. قد يؤدي الجمع بين أليلات الخطر وعوامل الخطر الأخرى (مثل التدخين وارتفاع ضغط الدم) في النهاية إلى تحديد ما إذا كنت مصابًا بـ AMD ومدى سوء ذلك.

تشمل الجينات الأخرى المرتبطة بـ AMD جينات ARMS2 و HTRA1. كلاهما موجود على الكروموسوم 10. المتغيرات النادرة الأخرى تشمل جينات VEGF و KCTD. لا تزال كيفية مساهمة هذه المتغيرات في تطوير AMD غير معروفة.

الطريق الى الامام

مع نمو قائمة المتغيرات الجينية المرتبطة بـ AMD ، ستهتم أيضًا بتطوير نماذج المخاطر التنبؤية التي يمكن من خلالها تطوير الاختبارات الجينية لـ AMD. في حين أن هناك اختبارات جينية لـ CHF و ARMS2 و HTRA1 ، فإن قدرتها على التنبؤ بدقة بمن سيصاب أو لن يصاب بـ AMD محدودة في أحسن الأحوال. علاوة على ذلك ، فإن تحديد هذه المتغيرات لا يفعل الكثير ، إن وجد ، لتغيير طريقة معالجة AMD.

إذا كان العلماء يومًا ما قادرين على الكشف عن كيفية تسبب المتغيرات الجينية بالفعل في حدوث AMD ، فقد يتمكنون من تطوير عقاقير دقيقة قادرة على الوقاية من المرض أو علاجه. لقد رأينا هذا في الماضي عندما أدت اختبارات BRCA المستخدمة للتنبؤ باستعداد المرأة الجيني لسرطان الثدي إلى تطوير عقاقير دقيقة مثل Lynparza (olaparib) التي تستهدف مباشرة طفرات BRCA في النساء المصابات بسرطان الثدي النقيلي.

من المتصور تمامًا أنه يمكن في يوم من الأيام تطوير علاجات مماثلة قادرة على تصحيح التشوهات في النظام التكميلي التي تسببها الطفرات الجينية الخاطئة.