ما هو العلاج الثلاثي لطفرات BRAF؟

العلاج المركب المستهدف لعلاج سرطان الجلد النقيلي

• الجمع بين العلاجات

• العلاج الموجه

• العلاج المناعي

• تحديات المقارنة

• تفاصيل العلاج الثلاثي

• يستخدم العلاج الثلاثي

العلاج الثلاثي أو العلاج الموجه الثلاثي للورم الميلانيني النقيلي مع طفرة BRAF هو نهج حديث يستفيد من التقدم في العلاج الموجه والعلاج المناعي للمرض.

في حين أن كل من العلاج الموجه (مثبطات BRAF و MEK) والعلاج المناعي (مثبطات نقاط التفتيش) قد حسّن بشكل كبير من البقاء على قيد الحياة ، إلا أن هناك إيجابيات وسلبيات لكل نهج يجب مراعاته عند اختيار العلاج.

الجمع بين العلاج الموجه والعلاج المناعي

العلاج الثلاثي ، أو الجمع بين اثنين من الأدوية العلاجية المستهدفة مع دواء العلاج المناعي لسرطان الجلد ، هو إجابة محتملة لقرار صعب للغاية يجب على الأشخاص مواجهته عند تشخيص سرطان الجلد المنتشر أو الورم الميلانيني المتقدم محليًا.

أدى هذان التقدمان الجديدان نسبيًا في علاج سرطان الجلد إلى إطالة فترة البقاء على قيد الحياة بشكل كبير ، ولكن لكل منهما مزايا وعيوب.

كانت الدراسات المبكرة المصممة للجمع بين النهجين غير ناجحة (كان هناك الكثير من الآثار الجانبية) ، ولكن أظهرت أربع تجارب سريرية حديثة الآن أن الجمع قد يحسن النتائج أكثر من نهج واحد فقط ، ومع آثار جانبية يمكن التحكم فيها.

قبل مناقشة الفوائد والمخاطر المحتملة للجمع بين العلاج الموجه وأدوية العلاج المناعي للورم الميلاني ، من المفيد النظر إلى هذين النهجين بشكل منفصل فيما يتعلق بفوائدهما ومخاطرهما.

لا يزال العديد من الأشخاص بحاجة إلى الاختيار بين هذه العلاجات ، وحتى بالنسبة لأولئك الذين يختارون العلاج المركب ، من المفيد معرفة فوائد ومخاطر الأدوية الفردية.

العلاج المستهدف (مثبط BRAF ومثبط MEK)

في حين أن بعض السرطانات لها العديد من التغييرات الجينية التي "تدفع" إلى نمو الورم ، فإن بعض السرطانات لها طفرات جينية محددة أو تعديلات جينية أخرى مسؤولة بشكل أساسي عن نمو الورم. ترمز الجينات للبروتينات ، وتعمل هذه البروتينات بدورها كإشارات بطريقة ما لدفع نمو الورم.

يشار إلى الأدوية التي تستهدف هذه البروتينات أو المسارات المحددة في نمو السرطان على أنها علاجات مستهدفة ، وبما أنها تتداخل مع المسار الذي يتسبب في نمو السرطان ، فيمكنها في كثير من الأحيان إيقاف نموه (مؤقتًا على الأقل).

نظرًا لأن العلاجات المستهدفة تستهدف مسارات محددة ، فإنها تميل إلى العمل مع عدد كبير من الأشخاص المصابين بأورام تحتوي على طفرة معينة. بسبب هذه الآلية ، عادةً ما يكون لديهم آثار جانبية أقل من العلاجات مثل العلاج الكيميائي أيضًا.

يشمل العلاج الموجه للأشخاص المصابين بسرطان الجلد الإيجابي BRAF V600 استخدام كل من مثبط BRAF ومثبط MEK. بينما تتطور المقاومة لدى معظم الأشخاص ، فإن الوقت المستغرق حتى تتطور المقاومة يكون أطول عند استخدام التركيبة. يبدو الأمر غير منطقي ، لكن حدوث الآثار الجانبية أقل في الواقع لدى الأشخاص الذين يتلقون مزيجًا من المثبطين بدلاً من مثبط BRAF وحده.

تعمل أدوية العلاج الموجه على إبطاء نمو السرطان أو إيقافه ، ولكنها لا تعالج السرطان (مع استثناءات نادرة). إذا توقفت الأدوية ، يبدأ السرطان في النمو مرة أخرى.

المميزات والعيوب

من المزايا الواضحة للعلاج الموجه على العلاج المناعي (عندما يجب الاختيار بين الاثنين) هو أن العلاجات المستهدفة تعمل على نسبة أكبر من الناس.

أكبر عيب في العلاج الموجه هو أن المقاومة تتطور بمرور الوقت (عادة في غضون تسعة أشهر إلى 12 شهرًا من بدء العلاج). على عكس العلاج المناعي ، يجب أن تستمر الأدوية لفترة طويلة حتى تكون فعالة ، وقد يكون هذا مكلفًا للغاية.

تشير بعض الدراسات الحديثة إلى أن الاستجابات الدائمة (الاستجابات طويلة المدى) تكون ممكنة أحيانًا مع العلاج الموجه وحده. ومع ذلك ، تشير دراسة أجريت عام 2020 إلى أن ما يصل إلى 20٪ من الأشخاص لديهم استجابات دائمة (استجابات تدوم أكثر من خمس سنوات) مع هذه الأدوية.

دراسة عام 2019 تبحث في مزيج Tafinlar (dabrafenib) و Mekinist (trametinib) على مدار فترة خمس سنوات. وجدت أن ما يقرب من ثلث الأشخاص الذين لديهم طفرة BRAF V600E أو V600K استفادوا من الأدوية على المدى الطويل.

من أجل التغلب على هذه المقاومة ، كان الباحثون ينظرون في كل من خيار إضافة عقار العلاج المناعي (أدناه) ، وحجب مناطق أخرى في المسار.

أدوية العلاج المستهدف

هناك عدد من مثبطات BRAF و MEK المختلفة ، وقد يكون هذا محيرًا عند النظر إلى خيارات الدمج المحتملة.

تشمل مثبطات BRAF المتوفرة حاليًا ما يلي:

• Zelboraf (vemurafenib): كان هذا أول دواء تمت الموافقة عليه في عام 2011 لطفرات BRAF V600E.

• Tafinlar (dabrafenib): تمت الموافقة على Tafinlar (بالاشتراك مع Mekinist) في عام 2013 لكل من طفرات V600 E و V600K.

• Braftovi (إنكورافينيب)

تشمل مثبطات MEK:

• ميكانيكي (trametinib)

• كوتيليك (كوبيميتينيب)

• ميكتوفي (بينيميتينيب)

العلاج المناعي

العلاج المناعي هو نهج للسرطان يستخدم إما جهاز المناعة أو مبادئ الجهاز المناعي لعلاج السرطان.

هناك العديد من أنواع العلاج المناعي ، مع كون مثبطات نقاط التفتيش هي الفئة المستخدمة حاليًا لعلاج سرطان الجلد. تعمل هذه الأدوية بشكل أساسي من خلال "إزالة الكوابح" من أنظمتنا المناعية حتى تتمكن من محاربة الخلايا السرطانية. تعرف أجهزتنا المناعية كيفية محاربة السرطان ، لكن السرطانات وجدت طرقًا "للاختباء" من جهاز المناعة ، أحيانًا عن طريق تجنيد الخلايا الطبيعية في الجسم (البيئة الدقيقة للورم) للمساعدة.

المميزات والعيوب

تتمثل ميزة مثبطات نقاط التفتيش على العلاج الموجه في فرصة حصول الشخص على استجابة طويلة الأمد / دائمة للدواء (ما يسمى الاستجابة الدائمة). في حين أنه ليس مرادفًا للعلاج ، فإن الاستجابة الدائمة تعني أنه بالنسبة لبعض الأشخاص ، سيتم التحكم في نمو السرطان لديهم لفترة طويلة من الزمن ؛ ربما سنوات عديدة.

بالإضافة إلى ذلك ، وعلى عكس معظم علاجات السرطان ، قد تستمر الفائدة لفترة طويلة بعد توقف الأدوية (على الرغم من أن موعد إيقاف الأدوية لا يزال غير مؤكد). قد يكون هذا ، من الناحية النظرية ، أقل تكلفة على المدى الطويل. هناك أيضًا احتمال ، على الرغم من أنه من السابق لأوانه معرفة ذلك ، أن بعض الأشخاص الذين عولجوا بهذه الأدوية يمكن علاجهم. والسبب هو أن الأدوية قد تتسبب في قيام الجسم بتكوين استجابة مناعية لسرطان يستمر لفترة طويلة بعد أخذ الأدوية بعيدًا.

العيب الرئيسي هو أن عددًا أقل من الأشخاص يستجيبون للعلاج المناعي (مثبطات نقاط التفتيش).

أدوية العلاج المناعي

تتضمن بعض مثبطات نقاط التفتيش التي تم استخدامها مع الورم الميلانيني ما يلي:

• إيمفينزي (أتزوليزوماب)

• Yervoy (ipilimumab)

• كيترودا (بيمبروليزوماب)

• Opdivo (نيفولوماب)

• PDR-001 (سبارتاليزوماب)

التحديات في مقارنة العلاج الموجه والعلاج المناعي

من المهم ملاحظة أنه من الصعب مقارنة الدراسات التي تبحث في العلاجات المستهدفة بالعلاجات المناعية وحدها. غالبًا ما تبحث الدراسات التي تبحث في تأثير أدوية العلاج المناعي على الورم الميلانيني عن كل شخص يتعاطون هذه الأدوية ، سواء كان لديهم طفرة BRAF أم لا. الدراسات التي تبحث في العلاج الموجه تشمل فقط الأشخاص الذين لديهم أورام مع طفرات BRAF.

نظرًا لأن الأورام الميلانينية التي تحتوي على طفرات BRAF تميل إلى أن يكون لها تشخيص مختلف عن تلك التي لا تحتوي عليها ، فلا يمكن مقارنة هذه الدراسات بشكل مباشر.

العلاج الثلاثي

في حين أن المحاولات المبكرة للجمع بين هذين الشكلين من العلاج لم تنجح (العديد من الآثار الجانبية) ، فقد وجدت التجارب الحديثة أن الجمع يمكن في بعض الأحيان تحسين البقاء على قيد الحياة مع آثار جانبية معقولة.

أربع تجارب سريرية منفصلة باستخدام مجموعات مختلفة جديرة بالملاحظة:

• تجربة سريرية مع Imfinzi و Zelboraf و Cotellic. كان لديها 39 مريضا مسجلين 3

• تجربة سريرية مع سبارتاليزوماب وتافينلار ومكينست. كان لديها 36 مريضا مسجلين 4

• تجربة سريرية مع Keytruda و Tafinlar و Mekinist. كان لديها 15 شخصًا مسجلين

• سجلت تجربة سريرية (بعد التجربة أعلاه) مجموعتين. استخدم أحدهم Keytruda و Tafinlar و Mekinist والآخر تلقى Tafinlar و Mekinist وعلاجًا وهميًا (60 شخصًا).

بشكل عام ، كانت معدلات الاستجابة (63٪ إلى 75٪) مع مجموعة العلاجات أعلى مما هو متوقع بالعلاج المناعي وحده. تباينت معدلات الاستجابة في الدراسات المختلفة ، ولكنها تميل إلى أن تكون حوالي 75٪ مع العلاج الموجه و 33٪ إلى 40٪ مع العلاج المناعي.

كان متوسط مدة الاستجابة (المدة التي استغرقتها الاستجابة) أطول من المعتاد إما بالعلاج الموجه أو العلاج المناعي وحده ، وكان لدى عدد كبير من الأشخاص استجابة دائمة استمرت في وقت نشر الدراسة.

على سبيل المثال ، في إحدى الدراسات ، كان معدل الاستجابة الموضوعية 71.8٪ ، ومتوسط مدة الاستجابة 17.4 شهرًا ، واستمر 39.3٪ من الأشخاص في الاستجابة للعقار عند نشر الدراسة (الدراسة مستمرة كمرحلة ثالثة من التجارب) .3

في الدراسة التي قارنت العلاج المركب بالعلاج الموجه بالإضافة إلى الدواء الوهمي ، كانت هناك نتائج محسّنة. كان متوسط البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم حوالي ستة أشهر أطول

آلية

بدلاً من مجرد الاستفادة من المزيد من الأدوية ، يُعتقد أن الجمع بين هذه العلاجات قد يكون تآزريًا.

على سبيل المثال ، قد تساعد العلاجات المستهدفة في منع انتشار السرطان ، بينما يحفز عقار العلاج المناعي جهاز المناعة لمهاجمة الخلايا السرطانية الموجودة. هناك بعض الأدلة على أن هذا هو الحال ، مع وجود عدد أكبر من الخلايا التائية الموجودة في أورام الأورام لدى الأشخاص الذين تلقوا علاجًا ثلاثيًا (قد تزيد مثبطات BRAF من قدرة الخلايا التائية التي تستعد للعلاج المناعي لاختراق الورم)

هناك أيضًا آليات يجب معالجتها بالتفصيل هنا ، مثل كيفية تأثير الجمع على المنطقة المحيطة بالورم (البيئة الدقيقة للورم) والمراقبة المناعية.

الاستخدامات

لا يزال العلاج الثلاثي قيد البحث ، على الرغم من أن التجارب السريرية النشطة جارية وقد يصبح استخدامها أكثر انتشارًا في المستقبل القريب.

تم تصميم العلاج الثلاثي للأشخاص المصابين بسرطان الجلد المنتشر أو غير القابل للاكتشاف (المتقدم محليًا) ، ومن المرجح أن تتم الموافقة عليه كعلاج أولي. يجب استخدامه فقط للأشخاص الذين يعانون من الورم الميلانيني الإيجابي لـ BRAF (حوالي 50 ٪ من الأشخاص المصابين بسرطان الجلد النقيلي) ، لأن مثبطات BRAF قد تزيد في الواقع من نمو الأورام التي لا تحتوي على طفرات BRAF.

غالبًا ما يكون للتجارب السريرية الخاصة للعلاج الثلاثي متطلبات محددة يجب الوفاء بها للمشاركة ، مثل التمتع بصحة جيدة بشكل عام (تتمتع بحالة أداء جيدة) ، وأكثر من ذلك.

اختبارات

يمكن إجراء اختبار طفرات BRAF إما عن طريق عينة نسيج (من خزعة) أو عبر عينة دم (خزعة سائلة). هناك مزايا وعيوب لكل طريقة ، وفي بعض الحالات يوصي أطباء الأورام باختبار كليهما إن أمكن.

هناك نوعان من المفاهيم التي غالبًا ما تكون مربكة للأشخاص الذين يفكرون في العلاج الموجه. أحدهما هو عدم التجانس ، أو كيف يمكن أن تختلف الأورام في مناطق مختلفة. على سبيل المثال ، قد يكون الورم الميلانيني إيجابيًا في منطقة واحدة وسلبيًا في منطقة أخرى.

مفهوم آخر صعب هو الخلاف ، أو كيف يمكن للأورام أن تتغير بمرور الوقت. قد يصبح الورم الذي يكون في البداية سالبًا لـ BRAF إيجابيًا عندما يتطور أو ينتشر. تتغير السرطانات باستمرار وتطور طفرات جديدة ، بما في ذلك بعض الطفرات التي تدفع نمو السرطان.

قبل استخدام العلاج الثلاثي

قبل استخدام العلاج الثلاثي ، من المهم فهم المخاطر والفوائد المحتملة لك كفرد. في التجارب السريرية والأدوية المعتمدة حديثًا ، يجب أن تفهم أيضًا أن الآثار الجانبية غير الشائعة أو النادرة للعلاج قد لا تظهر بعد. تكشف المراقبة اللاحقة للتسويق للأدوية أحيانًا عن آثار ضارة لم تتم رؤيتها أو توقعها من قبل.

الأدوية والجرعات

تختلف الجرعات وجدول الأدوية اعتمادًا على مجموعة الأدوية المستخدمة. كما لوحظ ، هناك عدة مجموعات مختلفة من مثبطات BRAF / MEK وأدوية العلاج المناعي التي يتم تقييمها.

يتم تناول مثبطات BRAF و MEK عن طريق الفم ، ويتم استخدام الأدوية الأكثر شيوعًا مرتين يوميًا على معدة فارغة. من المهم التحدث إلى طبيبك حول ما يجب فعله إذا فاتتك جرعة عن طريق الخطأ. يتم إعطاء مثبطات نقطة التفتيش عن طريق الوريد في مركز الحقن.

آثار جانبية

ستختلف الآثار الجانبية المحددة التي قد تتوقعها اعتمادًا على الأدوية المعينة الموصوفة لك.

• تشمل الآثار الجانبية لمثبطات BRAF / MEK سماكة الجلد والطفح الجلدي والإسهال والحمى والقشعريرة وآلام المفاصل والتعب.

• تشمل الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا لمثبطات نقاط التفتيش التهاب (الرئتين والجلد والجهاز الهضمي وغير ذلك) ومشاكل الغدد الصماء (مثل قصور الغدة الدرقية).

من المثير للدهشة إلى حد ما أن الجمع بين مثبط BRAF ومثبط MEK يميل إلى التسبب في آثار جانبية أقل من أي من الأدوية المستخدمة بمفردها

التحذيرات والتفاعلات

مع كبار السن ، يزداد خطر التفاعلات العكسية مع مثبطات BRAF ، ويجب مراقبة الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 75 عامًا عن كثب.

لا ينبغي استخدام مثبطات BRAF من قبل الأشخاص الذين لديهم أورام لا تحتوي على طفرات BRAF لأن هذه الأدوية قد تؤدي في الواقع إلى نمو أسرع للسرطان.

كلمة من Verywell

تم إحراز تقدم كبير في علاج سرطان الجلد النقيلي من خلال العلاج الموجه والعلاج المناعي ، والآن تشير مجموعات من هذه العلاجات إلى تحسينات أكبر في البقاء على قيد الحياة. ومع ذلك ، مع تغير العلاجات بسرعة ، قد يكون من الصعب العثور على معلومات محدثة لمساعدتك في اتخاذ القرارات.

من المهم طرح الكثير من الأسئلة. قد يكون الحصول على رأي ثانٍ في مركز السرطان الذي يضم أطباء متخصصين في الورم الميلانيني وحده مفيدًا. يمكن أيضًا أن يكون الاتصال بمجتمع سرطان الجلد النقيلي عبر الإنترنت لا يقدر بثمن ، ومصدرًا للدعم حتى أثناء التعرف على أحدث المعلومات عن مرضك.