لماذا يصعب صنع لقاح ضد فيروس نقص المناعة البشرية؟

تميز تاريخ تطوير لقاح فيروس نقص المناعة البشرية بالعديد من الانتكاسات وخيبات الأمل ، مع كل "اختراق" واضح يمثل المزيد من التحديات والعقبات التي يجب التغلب عليها. في كثير من الأحيان ، يبدو أنه بالنسبة إلى خطوة واحدة إلى الأمام ، فإن هناك عقبة غير متوقعة تعيدهم خطوة واحدة أو حتى خطوتين.

في بعض النواحي ، يعد هذا تقييمًا عادلًا ، نظرًا لأننا لم نرى بعد لقاحًا مرشحًا قابلاً للتطبيق. من ناحية أخرى ، قام العلماء في الواقع بخطوات هائلة في السنوات الأخيرة ، واكتسبوا نظرة أعمق للديناميات المعقدة لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية واستجابة الجسم لمثل هذه العدوى. هذه التطورات مثيرة للغاية لدرجة أن البعض يعتقد الآن أن لقاحًا قد يكون ممكنًا خلال السنوات الخمس عشرة القادمة (من بينهم الحائزة على جائزة نوبل والمكتشفة المشاركة لفيروس نقص المناعة البشرية فرانسواز بار سينوسي).

يبقى أن نرى ما إذا كان مثل هذا اللقاح ميسور التكلفة وآمنًا وسهل الإدارة والتوزيع على سكان العالم أم لا. ولكن ما نعرفه على وجه اليقين هو أنه سيتعين حل عدد من الحواجز الرئيسية إذا كان أي مرشح من هذا القبيل سيتجاوز مرحلة إثبات المفهوم.

كيف يعيق فيروس نقص المناعة البشرية تطوير اللقاح

من وجهة النظر الأساسية ، فإن الجهود المبذولة لتطوير لقاح ضد فيروس نقص المناعة البشرية قد أعاقتها التنوع الجيني للفيروس نفسه. إن دورة تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية ليست سريعة فقط (أكثر بقليل من 24 ساعة) ولكنها عرضة للأخطاء المتكررة ، مما يؤدي إلى إنتاج نسخ محورة من نفسها والتي تتحد في سلالات جديدة مع انتقال الفيروس من شخص لآخر. إن تطوير لقاح واحد قادر على القضاء على أكثر من 60 سلالة سائدة بالإضافة إلى العديد من السلالات المؤتلفة وعلى المستوى العالمي يصبح أكثر صعوبة عندما لا تستطيع اللقاحات التقليدية الحماية إلا من عدد محدود من السلالات الفيروسية.

ثانيًا ، تتطلب مكافحة فيروس نقص المناعة البشرية استجابة قوية من جهاز المناعة ، وهذا مرة أخرى حيث تفشل الأنظمة. تقليديا ، تبدأ خلايا الدم البيضاء المتخصصة المسماة CD4 T-cells الاستجابة عن طريق إرسال إشارات للخلايا القاتلة إلى موقع الإصابة. ومن المفارقات أن هذه هي الخلايا ذاتها التي يستهدفها فيروس نقص المناعة البشرية للعدوى. من خلال القيام بذلك ، يعيق فيروس نقص المناعة البشرية قدرة الجسم على الدفاع عن نفسه حيث يتم استنفاد مجموعة CD4 بشكل منهجي ، مما يؤدي في نهاية المطاف إلى انهيار دفاعات يسمى استنفاد المناعة.

أخيرًا ، يتم إحباط القضاء على فيروس نقص المناعة البشرية بسبب قدرة الفيروس على الاختباء من الدفاعات المناعية للجسم. بعد فترة وجيزة من الإصابة ، بينما ينتشر فيروس نقص المناعة البشرية الآخر بحرية في مجرى الدم ، فإن مجموعة فرعية من الفيروسات (تسمى طليعة الفيروسات) ترسخ نفسها في ملاذات خلوية مخفية (تسمى الخزانات الكامنة). بمجرد دخول هذه الخلايا ، يتم حماية فيروس نقص المناعة البشرية من الكشف.

بدلاً من إصابة الخلية المضيفة وقتلها ، ينقسم فيروس نقص المناعة البشرية الكامن إلى جانب المضيف مع مادته الجينية سليمة. هذا يعني أنه حتى لو تم قتل فيروس نقص المناعة البشرية المنتشر بحرية ، فإن فيروس نقص المناعة البشرية "الخفي" لديه القدرة على التفاعل وبدء العدوى من جديد.

الحواجز للتغلب عليها

لقد أصبح من الواضح في السنوات الأخيرة أن التغلب على هذه العقبات سوف يتطلب استراتيجية متعددة الجوانب وأنه من غير المرجح أن يحقق نهج واحد الأهداف اللازمة لتطوير لقاح معقم.

لذلك ، يجب أن تتناول المكونات الرئيسية لهذه الاستراتيجية ما يلي:

• طرق لتحييد العديد من سلالات فيروس نقص المناعة البشرية الجينية

• طرق استحثاث الاستجابة المناعية المناسبة والضرورية للحماية

• طرق الحفاظ على سلامة جهاز المناعة

• طرق لإزالة الفيروسات الكامنة وقتلها

يتم إحراز تقدم في العديد من هذه الاستراتيجيات المقترحة ، بمستويات متفاوتة من الفعالية والنجاح ، ويمكن تعريفها تقريبًا على النحو التالي:

تحفيز تحييد الأجسام المضادة على نطاق واسع

من بين الأشخاص المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية ، هناك مجموعة فرعية من الأفراد المعروفين باسم النخبة المتحكمين (ECs) الذين يبدو أن لديهم القدرة على قمع تكاثر الفيروس دون العلاج المضاد للفيروسات القهقرية.

في السنوات الأخيرة ، بدأ العلماء في تحديد الطفرات الجينية المحددة التي يعتقدون أنها تمنح هذه الاستجابة الوقائية الطبيعية. من بينها مجموعة فرعية من البروتينات الدفاعية المتخصصة المعروفة باسم الأجسام المضادة المحايدة على نطاق واسع (أو bNAbs).

تدافع الأجسام المضادة عن الجسم ضد عامل محدد مسبب للمرض (مُمْرِض). معظمها أجسام مضادة غير معادلة على نطاق واسع ، مما يعني أنها تقتل فقط نوعًا واحدًا أو أكثر من أنواع مسببات الأمراض.

اكتُشف مؤخرًا بعض أنواع bNAbs التي لديها القدرة على قتل طيف واسع من متغيرات فيروس نقص المناعة البشرية بنسبة تصل إلى 95٪ في بعض الحالات ، مما يحد من قدرة الفيروس على العدوى والانتشار.

حتى الآن ، لا يزال يتعين على العلماء تحديد وسيلة فعالة للحث على استجابة bNAb للمستويات التي يمكن اعتبارها وقائية ، وأن مثل هذه الاستجابة قد تستغرق شهورًا أو حتى سنوات لتطويرها. ومما يزيد الأمور تعقيدًا حقيقة أننا لا نعرف حتى الآن ما إذا كان تحفيز هذه الخلايا قد يكون ضارًا ، سواء كانت تعمل ضد خلايا الجسم نفسها وتبطل أي فائدة قد تجنيها المعالجة.

مع ما يقال ، يتم التركيز بشكل كبير على التلقيح المباشر لـ bNAbs في الأشخاص المصابين بعدوى فيروس نقص المناعة البشرية المؤكدة. يبدو أن أحد أنواع bNAb ، المعروف باسم 3BNC117 ، لا يمنع إصابة الخلايا الجديدة فحسب ، بل يزيل الخلايا المصابة أيضًا بفيروس نقص المناعة البشرية. قد يسمح هذا النهج يومًا ما بنهج بديل أو تكميلي للعلاج للأشخاص المصابين بالفعل بالفيروس.

استعادة سلامة المناعة

حتى لو كان العلماء قادرين على تحفيز إنتاج bnAbs بشكل فعال ، فمن المحتمل أن يتطلب ذلك استجابة مناعية قوية. يعتبر هذا تحديًا كبيرًا لأن فيروس نقص المناعة البشرية نفسه يتسبب في استنفاد المناعة عن طريق قتل الخلايا التائية "المساعدة" CD4.

علاوة على ذلك ، تتضاءل قدرة الجسم على محاربة فيروس نقص المناعة البشرية بخلايا CD8 التائية "القاتلة" تدريجيًا بمرور الوقت حيث يمر الجسم بما يعرف بالإنهاك المناعي. أثناء العدوى المزمنة ، ينظم الجهاز المناعي نفسه باستمرار لضمان عدم المبالغة فيه (مما يسبب أمراض المناعة الذاتية) أو تقليله (مما يسمح لمسببات الأمراض بالانتشار دون عوائق).

خاصة أثناء الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية على المدى الطويل ، يمكن أن يؤدي عدم النشاط إلى القضاء على خلايا CD4 تدريجياً ويصبح الجسم أقل قدرة على تحديد العامل الممرض (وضع مشابه لحالة مرضى السرطان). عندما يحدث هذا ، فإن الجهاز المناعي عن غير قصد "يضع المكابح" على الاستجابة المناسبة ، مما يجعله أقل وأقل قدرة على الدفاع عن نفسه.

بدأ العلماء في جامعة إيموري في استكشاف استخدام الأجسام المضادة المستنسخة المسماة إيبيليموماب ، والتي قد تكون قادرة على "تحرير المكابح" وتنشيط إنتاج الخلايا التائية CD8.

واحدة من أكثر الأبحاث التي تم تلقيها بحماس ، والتي تجري حاليًا في تجارب الرئيسيات ، تتضمن استخدام "غلاف" معطل لفيروس الهربس الشائع المسمى CMV والذي يتم إدخال شظايا غير مسببة للأمراض من SIV (النسخة الرئيسية من فيروس نقص المناعة البشرية) . عندما يتم تلقيح الأشخاص بفيروس CMV المعدل وراثيًا ، استجاب الجسم للعدوى "الوهمية" عن طريق تسريع إنتاج الخلايا التائية CD8 لمحاربة ما يعتقدون أنه SIV.

ما يجعل نموذج CMV مقنعًا بشكل خاص هو حقيقة أن فيروس الهربس لا يتم القضاء عليه من الجسم ، مثل فيروس البرد ، ولكنه يستمر في التكاثر باستمرار. لم يتم تحديد ما إذا كان هذا يمنح حماية مناعية طويلة الأمد أم لا ، لكنه يوفر إثباتًا مقنعًا للمفهوم.

قتل وقتل فيروس نقص المناعة البشرية الكامن

واحدة من أكبر العقبات التي تحول دون تطوير لقاح فيروس نقص المناعة البشرية هي السرعة التي يمكن للفيروس من خلالها إنشاء خزانات كامنة لتجنب الكشف المناعي. يُعتقد أن هذا يمكن أن يحدث بسرعة تصل إلى أربع ساعات في حالة انتقال الجنس الشرجي بسرعة الانتقال من موقع الإصابة إلى العقدة الليمفاوية لمدة تصل إلى أربعة أيام في أنواع أخرى من الانتقال الجنسي أو غير الجنسي.

حتى الآن ، لم تكن متأكدًا تمامًا من مدى اتساع أو حجم هذه الخزانات أو قدرتها على التسبب في انتعاش الفيروس (أي عودة الفيروس) في أولئك الذين يُعتقد أنهم قد تم التخلص منهم من العدوى

تتضمن بعض أكثر جوانب البحث عدوانية ما يسمى بإستراتيجية "القتل السريع" ، وذلك باستخدام عوامل محفزة يمكنها "طرد" فيروس نقص المناعة البشرية الكامن من الاختباء ، وبالتالي السماح لعامل ثانوي أو استراتيجية "بقتل" الفيروس الذي تعرض حديثًا.

في هذا الصدد ، حقق العلماء بعض النجاح في استخدام عقاقير تسمى مثبطات HDAC ، والتي تستخدم تقليديا لعلاج الصرع واضطرابات المزاج. بينما أظهرت الدراسات أن أدوية HDAC الأحدث قادرة على "إيقاظ" فيروس خامد ، لم يتمكن أي منها حتى الآن من تطهير الخزانات أو حتى تقليل حجمها. يتم تعليق الآمال حاليًا على الاستخدام المشترك لـ HDAC وعوامل الأدوية الجديدة الأخرى (بما في ذلك PEP005 ، المستخدم لعلاج نوع من سرطان الجلد المرتبط بالشمس).

ومع ذلك ، فإن الأمر الأكثر إشكالية هو حقيقة أن مثبطات HDAC يمكن أن تسبب السمية وقمع الاستجابات المناعية. نتيجة لذلك ، يبحث العلماء أيضًا في فئة من الأدوية تسمى ناهضات TLA ، والتي يبدو أنها قادرة على تحفيز الاستجابة المناعية بدلاً من "إبعاد" الفيروس عن الاختباء. كانت الدراسات المبكرة على الرئيسيات واعدة ، ليس فقط مع انخفاض ملموس في الخزانات الكامنة ولكن زيادة ملحوظة في تنشيط الخلايا القاتلة CD8.