Einige Forscher glauben, dass die Amyloid-Kaskaden-Hypothese die Ursache der Alzheimer-Krankheit am besten erklärt.
Während viele Fragen noch unbeantwortet sind, schlägt die Amyloid-Kaskaden-Hypothese vor, dass die übermäßige Akkumulation eines Peptids namens Amyloid-beta das Schlüsselereignis bei der Alzheimer-Krankheit ist: Diese Akkumulation löst eine Reihe von Ereignissen aus, die zum Absterben von Gehirnzellen und schließlich zu Alzheimer-Erkrankung.
Was ist Amyloid-Beta?
Amyloid-beta, auch Beta-Amyloid genannt, wird aus einem großen Protein namens Amyloid Precursor Protein (APP) gebildet. Forscher kennen die Funktion von APP noch nicht genau, aber es kann die Aktivität von Gehirnzellen beeinflussen.
Spezielle Enzyme (genannt Sekretase) schneiden dieses Protein an bestimmten Stellen, und eines der Produkte dieser "Spaltung" ist das Amyloid-Beta-Peptid.
Diese Amyloid-Beta-Peptide verklumpen zu sogenannten Oligomeren, und nach der Amyloid-Kaskaden-Hypothese sind es diese Oligomere, die für Gehirnzellen toxisch sind und die sehr frühen kognitiven Probleme bei der Alzheimer-Krankheit verursachen.
Später bilden diese Oligomere die Plaques, die für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch sind, aber es sind die Oligomere im Gegensatz zu den Plaques, die die eigentlichen toxischen Mittel sind.
Synapsenzerstörung
Tatsächlich ergab eine 2013 in der Zeitschrift Science veröffentlichte Forschung, dass Amyloid-beta beginnt, Synapsen zu zerstören, bevor es sich zu Plaques verklumpt, die zum Absterben von Nervenzellen führen.1
Mit gentechnisch veränderten Mäusen identifizierten die Forscher ein neues Protein, das bei Mäusen PirB und beim Menschen LilrB2 genannt wird, Amyloid-Beta-Cluster anzieht und eine Kaskade biochemischer Aktivitäten in Gang setzt, die zur Zerstörung von Synapsen führen.
Die Mäuse ohne PirB waren resistent gegen Gedächtnisstörungen und Synapsenverlust im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit.
Aktin und Cofilin
Darüber hinaus stellte die Forschung fest, dass ein weiteres Enzym, Cofilin, und seine Wechselwirkung mit dem Protein Aktin der Schlüssel zum Verständnis des Gedächtnisverlusts bei der Alzheimer-Krankheit sein könnte.
Aktin ist ein Bausteinprotein, das für die Aufrechterhaltung der synaptischen Struktur unerlässlich ist. Cofilin baut Aktin ab.
Wenn Amyloid-beta an PirB bindet, erhöht sich die Cofilin-Aktivität, was zur Zerstörung von Aktin und zur Verschlechterung von Synapsen führt, was zu Gedächtnisverlust führt.
Wirkstoffziele
Die Amyloid-Beta-Hypothese war maßgeblich an der Entwicklung von Medikamenten zur Vorbeugung und Behandlung der Alzheimer-Krankheit beteiligt. Bislang haben Pharmaunternehmen damit jedoch nicht viel Erfolg.
Solanezumab
Im Jahr 2016 stellte Eli Lilly die Studien mit seinem Alzheimer-Medikament Solanezumab ein, nachdem Patienten, die es einnahmen, im Vergleich zu denen, die ein Placebo einnahmen, keine Anzeichen einer Verbesserung zeigten.
Das Medikament, das die Bildung von Amyloid-Plaques im Gehirn reduzieren soll, wurde an 2.129 Patienten mit diagnostizierter leichter Demenz aufgrund von Alzheimer untersucht, die an der multinationalen EXPEDITION3-Studie teilnahmen.2
Während die Forschung darauf hindeutet, dass Solanezumab beim Abbau von Amyloid-Beta-Plaques wirksam war, hatte das Medikament keinen Einfluss auf die kognitiven Funktionen.
Verubecestat
2017 stellte Merck die Studien zu seinem Alzheimer-Medikament Verubecestat ein, einem Beta-Amyloid-Precursor-Protein-spaltenden Enzym 1 (BACE)-Inhibitor.
In einer Studie mit 1.958 Patienten mit einer klinischen Diagnose einer leichten bis mittelschweren Alzheimer-Krankheit wurde festgestellt, dass das Medikament den Beta-Amyloid-Spiegel in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit reduziert, jedoch das Gedächtnis oder die kognitive Funktion nicht beeinträchtigt
Die Studie wurde aufgrund mangelnder Wirksamkeit und unerwünschter Ereignisse wie Hautausschlag, Stürze und Verletzungen, Schlafstörungen, Suizidgedanken, Gewichtsverlust und Veränderung der Haarfarbe vorzeitig abgebrochen.
Alternative Theorien
Während mehrere Beweislinien die Amyloid-Kaskaden-Hypothese stützen, gibt es auch eine Reihe von Herausforderungen. Zum einen tritt das Amyloid-beta, das sich in Plaques ansammelt, beim normalen Altern sowie bei der Alzheimer-Krankheit auf.
Zum anderen bilden Ablagerungen eines anderen Proteins namens Tau Knäuel, die besser mit kognitiven Problemen bei der Alzheimer-Krankheit korrelieren als Plaques.
Schließlich gibt es andere alternative Theorien, wie die mitochondriale Kaskaden-Hypothese, die als Erklärung für die Ursachen der Alzheimer-Krankheit vorgeschlagen wurden.