Leptomeningeale Erkrankung

Leptomeningeale Metastasen sind eine relativ seltene, aber schwerwiegende Komplikation von Krebserkrankungen wie Brustkrebs, Lungenkrebs und Melanomen. Am häufigsten bei Krebs im fortgeschrittenen Stadium auftritt, nimmt die Inzidenz der leptomeningealen Erkrankung zu, da Menschen mit Krebs im fortgeschrittenen Stadium länger leben.1

Die leptomeningeale Erkrankung kann auch als karzinomatöse Meningitis oder neoplastische Meningitis bezeichnet werden. Bei dieser Komplikation treten meistens mehrere neurologische Symptome auf, darunter Sehstörungen, Sprachprobleme, Schwäche oder Taubheit einer Körperseite, Gleichgewichtsverlust, Verwirrung oder Krampfanfälle. Die Diagnose wird normalerweise mit einer Kombination aus MRT und Spinalpunktion gestellt. Die Behandlungen können Bestrahlung und/oder Chemotherapie direkt in die Rückenmarksflüssigkeit (intrathekale Chemotherapie) umfassen, zusammen mit systemischen Behandlungen für den jeweiligen zu behandelnden Krebs.

Anatomie

Im Gegensatz zur Ausbreitung von Krebs auf das Gehirn selbst (Gehirnmetastasen) beinhalten leptomeningeale Metastasen die Ausbreitung von Krebszellen in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit, die das Gehirn und das Rückenmark umspült. Es entsteht durch die Aussaat von Krebszellen in die Leptomeningen, die beiden innersten Schichten der Hirnhäute, die das Gehirn bedecken und schützen. Krebszellen können zwischen diesen Membranen (dem Subarachnoidalraum) im Liquor frei schweben (und somit durch das Gehirn und das Rückenmark wandern) oder an der Pia mater befestigt werden. Da der Liquor cerebrospinalis reich an Nährstoffen und Sauerstoff ist, müssen Krebszellen keine großen Tumoren bilden, um lebensfähig zu sein, wie dies in anderen Körperregionen der Fall ist.

Krebserkrankungen, die zu leptomeningealen Metastasen führen können

Die häufigsten Krebsarten, die sich auf die Leptomeningen ausbreiten, sind Brustkrebs, Lungenkrebs (sowohl nicht-kleinzelliger als auch kleinzelliger) und Melanom. Andere Krebsarten, bei denen sich diese Metastasen manchmal entwickeln, sind der Verdauungstrakt, die Nierenzellen (Niere) und die Schilddrüse sowie einige Leukämien und Lymphome.

Vorfall

Die Inzidenz leptomeningealer Metastasen nimmt zu, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittenen (Stadium 4) Krebserkrankungen, die mit gezielten Therapien über einen längeren Zeitraum kontrolliert werden können (insbesondere bei Patienten mit Lungenadenokarzinom mit einer EGFR-Mutation).2

Symptome

Die Symptome einer leptomeningealen Karzinomatose können sehr unterschiedlich sein und beinhalten oft zahlreiche neurologische Probleme. Mediziner verwenden den Begriff "multifokale Defizite", um die Vielfalt der auftretenden Symptome zu beschreiben. Zum Beispiel kann eine Person Symptome (unten beschrieben) einer Enzephalopathie sowie einer Radikulopathie haben.3

Anzeichen und Symptome dieser Metastasen können sein:

Radikulopathien

Radikulopathien betreffen die Wurzelnervenfasern des Spinalnervs, die über das Rückenmark mit verschiedenen Körperteilen verbunden sind, und können überall vom Hals (Halswirbelsäule) bis zur unteren Wirbelsäule (Lendenwirbelsäule) auftreten.

Eine Verletzung (z. B. eine Kompression) der Spinalnervenwurzel führt oft zu Symptomen in einer anderen Region. Zum Beispiel kann eine Nervenwurzelkompression im Nacken zusätzlich zu Nackenschmerzen Schmerzen, Taubheitsgefühl, Kribbeln und/oder Schwäche in den Armen verursachen. Bei einer Kompression der Spinalnervenwurzel im Lendenbereich (auch bekannt als Ischias) kann eine Person nicht nur Rückenschmerzen, sondern auch Taubheit und Schwäche in einem oder beiden Beinen verspüren, oft mit einem elektrischen Gefühl, das das Bein hinunter wandert.4

Hirnnervenlähmungen

Eine Beteiligung der Hirnnerven kann zu Symptomen führen, die je nach betroffenem Hirnnerv oder Nerven unterschiedlich sind. Die vielleicht bekannteste Hirnnervenlähmung ist die Bell-Lähmung, eine Erkrankung, die ein Herunterhängen auf einer Seite des Gesichts verursacht.

Zu den Symptomen, die je nach betroffenem Nerv auftreten können, gehören:

• Geruchsnerv: Geruchs- und Geschmacksveränderungen

• Sehnerv: Sehstörungen oder Blindheit

• Oculomotorius: Pupille zieht sich bei hellem Licht nicht zusammen, Schwierigkeiten beim Bewegen des oberen Augenlids

• Nervus trochlearis: Doppeltsehen

• Trigeminusnerv: Gesichtsschmerzen

• Abducens: Doppeltsehen (sechste Nervenlähmung)

• Gesichtsnerv: Gesichtsmuskelschwäche

• Vestibulocochlear: Hörverlust und Schwindel

• Glossopharyngeal: Hörverlust und Schwindel

• Vagus: Schwierigkeiten beim Schlucken und/oder Sprechen

• Wirbelsäulenzubehör: Schulterschwäche

• Hypoglossal: Schwierigkeiten beim Sprechen aufgrund von Schwierigkeiten beim Bewegen der Zunge

Enzephalopathie

Enzephalopathie ist ein allgemeiner Begriff für eine Entzündung des Gehirns und hat viele Ursachen. Das Kardinalsymptom ist ein veränderter Geisteszustand. Dies kann Verwirrung, Persönlichkeitsveränderungen, vermindertes Gedächtnis, Konzentrationsschwäche, Lethargie und in schweren Fällen Bewusstlosigkeit umfassen.

Symptome eines erhöhten Hirndrucks

Bei leptomeningealen Metastasen können Blockaden im Liquorfluss zu einem erhöhten Hirndruck führen. Symptome können Kopfschmerzen, Erbrechen (oft ohne Übelkeit), Verhaltensänderungen, Lethargie und Bewusstlosigkeit sein. Je nach Lage der Blockade können auch andere neurologische Symptome auftreten.5

Schlaganfall-Symptome

Krebszellen in der Liquor cerebrospinalis können auch eine Obstruktion oder Kompression der Blutgefäße des Gehirns verursachen, was zu einem Schlaganfall führt. Die Symptome hängen von dem jeweiligen betroffenen Teil des Gehirns ab und können visuelle Veränderungen, Sprachveränderungen, Gleichgewichts- oder Koordinationsverlust oder einseitige Schwäche umfassen.6

Symptome eines Hirntumors

Da etwa 50 bis 80 Prozent der Menschen (je nach Studie) von Menschen mit karzinomatöser Meningitis auch Hirnmetastasen haben (im Gehirn und nicht in der Rückenmarksflüssigkeit),1 ist es nicht ungewöhnlich, dass Menschen auch neurologische Symptome im Zusammenhang mit dem Gehirn haben Tumoren.

Hirnmetastasen an einigen Stellen im Gehirn haben keine Symptome. Wenn Symptome auftreten, hängen sie von der Lokalisation der Metastasen ab und können unter anderem Kopfschmerzen, neu auftretende Krampfanfälle, Sehstörungen, Sprachschwierigkeiten oder einseitige Taubheit oder Schwäche umfassen.

Hirnmetastasen von Brustkrebs treten am häufigsten bei jüngeren Frauen und bei solchen mit HER2-positiven Tumoren auf.7 Hirnmetastasen von Lungenkrebs sind ebenfalls häufig und treten bei etwa 40 Prozent der Menschen mit Erkrankung im Stadium 4 auf.

Diagnose

Die Diagnose einer leptomeningealen Erkrankung kann eine Herausforderung sein, nicht nur wegen der Überschneidung der Symptome mit denen von Hirnmetastasen, sondern auch wegen des Testverfahrens. Ein hoher Verdachtsindex ist notwendig, um sicherzustellen, dass die entsprechenden Tests für eine rechtzeitige Diagnose durchgeführt werden.

Bildgebung

Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und der Wirbelsäule mit und ohne Kontrastmittel ist der Goldstandard bei der Diagnose von leptomeningealen Erkrankungen. Manchmal tritt die Krankheit nur in der Wirbelsäule und nicht im Gehirn auf, daher wird eine Untersuchung der gesamten Wirbelsäule und des Gehirns empfohlen. Auf einem MRT können Radiologen entzündete Hirnhäute und alle gleichzeitig vorhandenen Hirnmetastasen sehen.

Lumbalpunktion (Wirbelsäulenpunktion)

Bei Verdacht auf leptomeningeale Metastasen wird oft als nächster Schritt eine Lumbalpunktion (Spinalpunktion) empfohlen. Vor diesem Test überprüfen Ärzte das MRT sorgfältig, um sicherzustellen, dass eine Spinalpunktion sicher ist. Positive Befunde bei einer Spinalpunktion sind:

• Krebszellen, die nicht immer erkannt werden und möglicherweise wiederholt werden müssen,

• Eine erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen (WBCs),

• Ein erhöhter Proteingehalt,

• Ein verringerter Glukosespiegel.8

Fortschritte bei der Flüssigbiopsie von Liquor zur Suche nach tumorzellfreier DNA können die Diagnosegenauigkeit sehr bald verbessern.

CSF-Flow-Studie

Wenn eine intraventrikuläre Chemotherapie (siehe unten) in Betracht gezogen wird, kann eine Untersuchung des Liquorflusses (CSF) durchgeführt werden. Diese Studie kann feststellen, ob aufgrund des Tumors Blockaden im Liquorfluss aufgetreten sind. Wenn eine Chemotherapie in einem blockierten Bereich verabreicht wird, ist sie nicht wirksam und kann toxisch sein.

Differenzialdiagnose

Eine Reihe von Erkrankungen kann leptomeningeale Metastasen nachahmen und ähnliche Anzeichen und Symptome verursachen. Einige davon sind:

• Hirnmetastasen: Die Symptome der leptomeningealen Erkrankung und der Hirnmetastasen können sehr ähnlich sein und werden oft zusammen diagnostiziert.

• Bakterielle Meningitis: Dazu gehören Meningokokken oder tuberkulöse Meningitis.

• Virale Meningitis: Zu diesen Erkrankungen gehören Cytomegalovirus, Herpes simplex, Epstein-Barr und Varicella-Zoster-Meningitis.

• Pilzmeningitis: Eingeschlossen sind Histoplasmose, Kokziodiomykose und Kryptokokkose.

• Toxische/metabolische Enzephalopathie: Eine arzneimittelinduzierte Enzephalopathie (oft aufgrund von Krebsmedikamenten, Antibiotika oder Schmerzmitteln) kann ähnliche Symptome wie leptomeningeale Metastasen hervorrufen.

• Epidurale oder extramedulläre spinale Metastasen

• Paraneoplastische Syndrome

• Sarkoidose

Behandlung

Die Behandlung leptomeningealer Metastasen hängt von vielen Faktoren ab, einschließlich der Schwere der Symptome, der Art des primären Krebses, des allgemeinen Gesundheitszustands der Person, des Vorhandenseins anderer Metastasen und mehr.

Es ist wichtig zu beachten, dass die Behandlung zwar das Fortschreiten der neurologischen Symptome hemmen kann, die zum Zeitpunkt der Diagnose vorhandenen Symptome jedoch oft bestehen bleiben.

Leptomeningeale Metastasen sind aus mehreren Gründen schwierig zu behandeln. Zum einen treten sie häufig in fortgeschrittenen Krebsstadien und nach längerer Krankheit auf. Aus diesem Grund können Patienten mit der Krankheit Behandlungen wie eine Chemotherapie möglicherweise weniger vertragen.

Wie bei Hirnmetastasen bereitet die Blut-Hirn-Schranke Probleme bei der Behandlung. Dieses enge Netzwerk von Kapillaren soll verhindern, dass Giftstoffe in das Gehirn gelangen, aber aus dem gleichen Grund schränkt es den Zugang von Chemotherapeutika im Gehirn und Rückenmark ein. Einige zielgerichtete Therapien und Immuntherapeutika können diese Barriere jedoch durchdringen.

Schließlich können die Symptome im Zusammenhang mit der leptomeningealen Erkrankung schnell fortschreiten, und viele Krebsbehandlungen wirken im Vergleich zum Fortschreiten der Krankheit relativ langsam.

Zusätzlich zu Steroid-Medikamenten, die häufig zur Kontrolle von Schwellungen im Gehirn verwendet werden, können die Behandlungsoptionen Folgendes umfassen.

Strahlentherapie

Die Strahlentherapie (oder Protonenstrahltherapie) ist die am schnellsten wirksamste Behandlung der leptomeningealen Erkrankung. Am häufigsten wird fraktionierte externe Strahlung auf Bereiche gerichtet, in denen Ansammlungen von Krebszellen Symptome verursachen.

Intraventrikuläre Chemotherapie

Da intravenös verabreichte Chemotherapeutika in der Regel die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden, werden diese häufig direkt in den Liquor gespritzt. Dies wird als intraventrikuläre, CSF oder intrathekale Chemotherapie bezeichnet.

Die intrathekale Chemotherapie wurde einmal über eine Spinalpunktionsnadel verabreicht. Heutzutage platzieren Chirurgen normalerweise ein Ommaya-Reservoir (ein intraventrikuläres Kathetersystem) unter der Kopfhaut, wobei der Katheter in die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit wandert. Dieses Reservoir bleibt für die Dauer der Chemotherapie bestehen.

Systemische Behandlungen

Es ist wichtig, Krebs auch in anderen Körperregionen zu kontrollieren, daher verwenden Spezialisten oft zusätzliche Behandlungen zusammen mit einer intrathekalen Chemotherapie und/oder Bestrahlung.

Einige systemische Behandlungen durchdringen die Blut-Hirn-Schranke und können bei leptomeningealen Metastasen hilfreich sein. Bei Lungenkrebs durchbrechen einige EGFR-Hemmer und ALK-Hemmer die Blut-Hirn-Schranke und können bei der Behandlung dieser Metastasen helfen.2

Insbesondere ein EGFR-Hemmer, Osmertinib (Tagrisso), hat eine hohe Penetranz in den Liquor und wird nun als Erstlinientherapie für Menschen mit EGFR-Mutationen mit Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen empfohlen.9

Bei Melanomen können BRAF-Hemmer wie Vemurafenib (Zelboraf), Dabrafenib (Tafinlar) und Encorafenib (Braftovi) hilfreich sein. Bei einer Vielzahl von Krebsarten haben sich Immuntherapeutika auch bei der Behandlung von Tumoren, die sich auf das Gehirn ausgebreitet haben, oder Leptomeningen als vielversprechend erwiesen. Die immuntherapeutischen Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab (Opdivo) und Ipilimumab (Yervoy) zeigten bei gemeinsamer Anwendung zur Behandlung von Melanomen und leptomeningealen Metastasen erhöhte Überlebensraten.10

Gezielte intrathekale Behandlungen

Bei HER2-positivem Brustkrebs kann die auf HER2 gezielte Therapie Trastuzumab (Herceptin) auch intrathekal verabreicht werden (ein Verabreichungsweg für Medikamente über eine Injektion in den Spinalkanal oder in den Subarachnoidalraum, damit es in den Liquor gelangt). 11

Palliativpflege

In einigen Fällen, beispielsweise bei einem sehr fortgeschrittenen Tumor, werden diese Behandlungen nicht als sinnvoll erachtet. In diesen Fällen kann die Palliativmedizin dennoch enorm bei der Bewältigung helfen

Viele Krebszentren verfügen mittlerweile über Palliativteams, die mit den Menschen zusammenarbeiten, um sicherzustellen, dass sie während ihres Lebens mit Krebs die bestmögliche Lebensqualität haben. Menschen müssen keinen Krebs im Endstadium haben, um eine Palliativberatung zu erhalten: Diese Art der Versorgung kann auch bei Krebs im Frühstadium und hochgradig heilbar sein.

Prognose

Im Allgemeinen ist die Prognose leptomeningealer Metastasen schlecht, die Lebenserwartung wird oft in Monaten oder Wochen gemessen. Allerdings geht es einigen Menschen, die ansonsten in einem vernünftigen Gesundheitszustand sind und Behandlungen vertragen, sehr gut. Es wird erwartet, dass diese Zahl von Langzeitüberlebenden, die mit einer Leptomeningeal-Erkrankung leben, steigen wird, da neuere Behandlungen verfügbar sind, die die Blut-Hirn-Schranke durchdringen können.

Ein Wort von Verywell

Die Diagnose leptomeningealer Metastasen kann herzzerreißend sein. Da sich die Überlebensraten bei anderen Krebsarten verbessern, müssen immer mehr Menschen mit dieser Komplikation fertig werden. Glücklicherweise versprechen die jüngsten Fortschritte in der Krebstherapie mehr Optionen für eine wirksame Behandlung. Wenn bei Ihnen diese Komplikation diagnostiziert wurde, sollten Sie verstehen, dass vieles von dem, was Sie hören und lesen, sich auf die Prognose dieser Komplikation vor diesen Fortschritten bezieht. Es ist wichtig, noch heute mit Ihrem Onkologen über Ihre individuelle Situation zu sprechen.