Was ist ein Retrovirus?

Das humane Immunschwächevirus (HIV) ist ein Retrovirus, dessen Gene mit Ribonukleinsäure (RNA) anstelle von Desoxyribonukleinsäure (DNA) kodiert werden.

Ein Retrovirus unterscheidet sich von einem herkömmlichen Virus darin, dass es infiziert, repliziert und Krankheiten verursacht.

HIV ist eines von nur zwei humanen Retroviren seiner Klasse, das andere ist das humane T-lymphotrope Virus (HTLV).

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Was ist ein Retrovirus?

HIV und HTLV werden als RNA-Viren der Gruppe IV der Familie Retroviridae klassifiziert. Sie arbeiten, indem sie ihr genetisches Material in eine Zelle einbringen und dann ihre genetische Struktur und Funktion ändern, um sich selbst zu replizieren.

HIV wird weiter als Lentivirus klassifiziert, eine Art Retrovirus, die an ein spezifisches Protein namens CD4 bindet.

Retroviridae-Viren können Säugetiere (einschließlich Menschen) und Vögel infizieren und sind dafür bekannt, Immunschwäche-Erkrankungen sowie Tumore zu verursachen.

Ihr bestimmendes Merkmal ist ein Enzym namens Reverse Transkriptase, das RNA in DNA transkribiert.

Unter den meisten Umständen wandeln Zellen DNA in RNA um, damit sie in verschiedene Proteine umgewandelt werden kann. Bei Retroviren läuft dieser Prozess jedoch umgekehrt ab (daher der "Retro"-Teil), bei dem die virale RNA in DNA umgewandelt wird.1

Wie HIV infiziert

HIV unterscheidet sich von HTLV dadurch, dass letzteres ein Deltaretrovirus ist. Während beide durch reverse Transkription gekennzeichnet sind, replizieren Lentiviren aggressiv, während Deltaretroviren eine minimale aktive Replikation aufweisen, sobald eine Infektion etabliert ist.2

Damit HIV andere Zellen im Körper infizieren kann, durchläuft es einen siebenstufigen Lebens- (oder Replikations-)Zyklus, der eine Wirtszelle in eine HIV-produzierende Fabrik verwandelt. Folgendes passiert:

• Bindung: Nachdem HIV eine CD4-Zelle gefunden und angegriffen hat, bindet es sich an Moleküle auf der Oberfläche der CD4-Zelle.

• Fusion: Sobald die Zellen miteinander verbunden sind, verschmilzt die HIV-Virushülle mit der CD4-Zellmembran, wodurch HIV in die CD4-Zelle eindringen kann.

• Reverse Transkription: Nachdem es in eine CD4-Zelle gelangt ist, wird HIV freigesetzt und verwendet dann ein Enzym der reversen Transkriptase, um seine RNA in DNA umzuwandeln.

• Integration: Die reverse Transkription gibt dem HIV die Möglichkeit, in den Zellkern der CD4-Zelle einzudringen, wo es, sobald es drin ist, ein weiteres Enzym namens Integrase freisetzt, mit dem es seine virale DNA in die DNA der Wirtszelle einfügt.

• Replikation: Jetzt, da das HIV in die DNA der Wirts-CD4-Zelle integriert ist, beginnt es, die Maschinerie, die sich bereits in der CD4-Zelle befindet, zu nutzen, um lange Proteinketten zu erzeugen, die die Bausteine für mehr HIV sind.

• Zusammenbau: Jetzt wandern die neue HIV-RNA und die HIV-Proteine, die von der Wirts-CD4-Zelle hergestellt werden, an die Oberfläche der Zelle und bilden unreifes (nicht infektiöses) HIV.

• Knospung: Dieses unreife HIV, das keine andere CD4-Zelle infizieren kann, dringt dann aus der Wirts-CD4-Zelle heraus. Dort setzt es ein weiteres HIV-Enzym namens Protease frei, das die langen Proteinketten des unreifen Virus aufbricht. Dabei entsteht das ausgereifte und nun infektiöse Virus, das nun bereit ist, andere CD4-Zellen zu infizieren.3

Ziele für die Therapie

Durch das Verständnis der oben beschriebenen Replikationsmechanismen sind Wissenschaftler in der Lage, bestimmte Phasen des HIV-Lebenszyklus gezielt zu blockieren und zu blockieren.

Durch das Unterbrechen seiner Replikationsfähigkeit kann die Viruspopulation auf ein nicht nachweisbares Niveau unterdrückt werden, was das Ziel antiretroviraler HIV-Medikamente ist.

Derzeit gibt es neun verschiedene Klassen antiretroviraler Medikamente zur Behandlung von HIV, gruppiert nach dem Stadium des Lebenszyklus, das sie blockieren:

Eintritts-/Anhaftungsverhinderer

Was sie tun: Binden an ein Protein auf der äußeren Oberfläche von HIV und verhindern, dass HIV in CD4-Zellen eindringt.

Arzneimittel dieser Klasse: Fostemsavir

Post-Attachment-Inhibitor

Was sie tun: Blockieren von CD4-Rezeptoren auf der Oberfläche bestimmter Immunzellen, die HIV benötigt, um in die Zellen einzudringen.

Arzneimittel dieser Klasse: Ibalizumab-uiyk

Fusionsinhibitor

Was sie tun: Blockieren von HIV daran, in die CD4-Zellen des Immunsystems einzudringen.

Arzneimittel dieser Klasse: Enfuvirtid

CCR5-Antagonisten

Was sie tun: Blockieren von CCR5-Korezeptoren auf der Oberfläche bestimmter Immunzellen, die HIV benötigt, um in die Zellen einzudringen.

Arzneimittel dieser Klasse: Maraviroc

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTIs)

Was sie tun: Blockieren der reversen Transkriptase, einem Enzym, das HIV benötigt, um Kopien von sich selbst herzustellen.

Arzneimittel dieser Klasse: Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxilfumarat, Zidovudin

Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)

Was sie tun: Binden und verändern später die reverse Transkriptase, ein Enzym, das HIV braucht, um Kopien von sich selbst zu machen.

Arzneimittel dieser Klasse: Doravirin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin, Rilpivirin

Protease-Inhibitoren (PIs)

Was sie tun: Blockieren Sie die HIV-Protease, ein Enzym, das HIV benötigt, um Kopien von sich selbst herzustellen.

Arzneimittel dieser Klasse: Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir

Integrase-Strang-Transfer-Inhibitor (INSTIs)

Was sie tun: Blockieren Sie die HIV-Integrase, ein Enzym, das HIV benötigt, um Kopien von sich selbst herzustellen.

Arzneimittel dieser Klasse: Cabotegravir, Dolutegravir, Raltegravir

Pharmakokinetische Verstärker ("Booster")

Was sie tun: Wird in der HIV-Behandlung verwendet, um die Wirksamkeit eines HIV-Arzneimittels zu erhöhen, das in einer HIV-Therapie enthalten ist.

Medikament(e) dieser Klasse: Cobicistat4

Warum gibt es kein antiretrovirales Medikament, das alles kann?

Aufgrund der hohen genetischen Variabilität bei HIV ist eine antiretrovirale Kombinationstherapie erforderlich, um verschiedene Stadien des Lebenszyklus zu blockieren und eine dauerhafte Unterdrückung sicherzustellen. Bis heute ist kein einzelnes antiretrovirales Medikament in der Lage, dies zu tun.

Herausforderungen und Ziele

Lentiviren replizieren aggressiv mit einer Verdopplungszeit von 0,65 Tagen während einer akuten Infektion, aber dieser Replikationsprozess ist fehleranfällig. Dies führt zu einer hohen Mutationsrate, bei der sich innerhalb eines Tages mehrere HIV-Varianten in einer Person entwickeln können.

Viele dieser Varianten sind nicht lebensfähig und nicht überlebensfähig. Andere sind lebensfähig und stellen die Behandlung und Entwicklung von Impfstoffen vor Herausforderungen.5

Arzneimittelresistenz

Eine bedeutende Herausforderung bei der wirksamen Behandlung von HIV ist die Fähigkeit des Virus, während der Einnahme antiretroviraler Medikamente zu mutieren und sich zu vermehren.

Dies wird als HIV-Arzneimittelresistenz (HIVDR) bezeichnet und kann die Wirksamkeit der aktuellen therapeutischen Optionen und das Ziel der Verringerung der HIV-Inzidenz, -Mortalität und -Morbidität beeinträchtigen.6

Wildtyp-HIV

HIV-Arzneimittelresistenz kann sich als Folge eines sogenannten "Wildtyps"-HIV entwickeln, das die vorherrschende Variante innerhalb des unbehandelten Viruspools ist, da es überleben kann, wenn andere Varianten dies nicht können.

Die Viruspopulation kann sich erst dann verändern, wenn eine Person mit der Einnahme antiretroviraler Medikamente beginnt

Da sich unbehandeltes HIV so schnell repliziert und häufig Mutationen enthält, kann sich eine Mutation bilden, die in der Lage ist, Wirtszellen zu infizieren und zu überleben, selbst wenn die Person antiretrovirale Medikamente einnimmt.

Es ist auch möglich, dass die arzneimittelresistente Mutation zur dominanten Variante wird und sich vermehrt. Darüber hinaus kann sich eine Resistenz als Folge einer schlechten Therapieadhärenz entwickeln, die zu multiplen Arzneimittelresistenzen und einem Therapieversagen führt.8

Wenn Menschen neu mit HIV infiziert sind, erben sie manchmal einen resistenten Stamm des Virus von der Person, die sie infiziert hat, etwas, das als übertragene Resistenz bezeichnet wird. Es ist sogar möglich, dass jemand, der sich neu infiziert hat, eine tiefe Mehrfachresistenz gegen mehrere Klassen von HIV-Medikamenten erbt.9

Neuere HIV-Behandlungen bieten mehr Schutz vor Mutationen

Während einige ältere HIV-Medikamente wie Viramune (Nevirapin) und Sustiva (Efavirenz) mit nur einer einzigen Mutation eine HIV-Resistenz entwickeln können, erfordern neuere Medikamente zahlreiche Mutationen, bevor ein Versagen eintritt.10

Impfstoffentwicklung

Eines der bedeutendsten Hindernisse bei der Entwicklung eines weithin wirksamen HIV-Impfstoffs ist die genetische Vielfalt und Variabilität des Virus selbst. Anstatt sich auf einen einzelnen HIV-Stamm konzentrieren zu können, müssen die Forscher die Tatsache berücksichtigen, dass er sich so schnell repliziert.

HIV-Replikationszyklus

Der Replikationszyklus von HIV dauert etwas mehr als 24 Stunden.11

Und obwohl der Replikationsprozess schnell ist, ist er nicht der genaueste, da jedes Mal viele mutierte Kopien erzeugt werden, die sich dann zu neuen Stämmen verbinden, wenn das Virus zwischen verschiedenen Menschen übertragen wird.

Bei HIV-1 (einem einzelnen HIV-Stamm) gibt es beispielsweise 13 verschiedene Subtypen und Sub-Subtypen, die geografisch verbunden sind, mit 15 bis 20 % Variation innerhalb der Subtypen und Variationen von bis zu 35 % zwischen Subtypen.3

Dies ist nicht nur eine Herausforderung bei der Entwicklung eines Impfstoffs, sondern auch, weil einige der mutierten Stämme gegen ART resistent sind, was bedeutet, dass manche Menschen aggressivere Mutationen des Virus haben.4

Eine weitere Herausforderung bei der Entwicklung eines Impfstoffs sind sogenannte latente Reservoirs, die im frühesten Stadium der HIV-Infektion gebildet werden und das Virus effektiv vor dem Immunnachweis sowie den Auswirkungen der ART verbergen können.

Das bedeutet, dass bei einem Abbruch der Behandlung eine latent infizierte Zelle reaktiviert werden kann, wodurch die Zelle wieder mit der HIV-Produktion beginnt.

Während ART den HIV-Spiegel unterdrücken kann, kann es latente HIV-Reservoirs nicht beseitigen, was bedeutet, dass ART eine HIV-Infektion nicht heilen kann.

Herausforderungen latenter HIV-Reservoirs

Solange die Wissenschaftler nicht in der Lage sind, latente HIV-Reservoirs zu beseitigen, ist es unwahrscheinlich, dass ein Impfstoff oder ein therapeutischer Ansatz das Virus vollständig ausrotten wird.5

Hinzu kommt die Herausforderung der Immunerschöpfung, die mit einer langfristigen HIV-Infektion einhergeht. Dies ist der allmähliche Verlust der Fähigkeit des Immunsystems, das Virus zu erkennen und eine angemessene Reaktion einzuleiten.

Jede Art von HIV-Impfstoff, AIDS-Heilung oder andere Behandlung muss unter Berücksichtigung der Immunerschöpfung entwickelt werden, um Wege zu finden, die im Laufe der Zeit abnehmenden Fähigkeiten des Immunsystems einer Person anzugehen und auszugleichen.6

Fortschritte in der HIV-Impfstoffforschung

Es gab jedoch einige Fortschritte in der Impfstoffforschung, darunter eine experimentelle Strategie namens Kick-and-Kill. Es ist zu hoffen, dass die Kombination eines Latenzumkehrmittels mit einem Impfstoff (oder anderen Sterilisationsmitteln) mit einer kurativen, experimentellen Strategie, die als Kick-and-Kill (auch bekannt als Shock-and-Kill) bekannt ist, erfolgreich sein kann.

Im Wesentlichen handelt es sich um einen zweistufigen Prozess:

• Erstens werden Medikamente verwendet, die als Latenzumkehrmittel bezeichnet werden, um latentes HIV zu reaktivieren, das sich in Immunzellen versteckt (der "Kick"- oder "Schock"-Teil).

• Sobald die Immunzellen reaktiviert sind, können das körpereigene Immunsystem oder Anti-HIV-Medikamente die reaktivierten Zellen gezielt angreifen und abtöten.

Leider sind Latenzumkehrmittel allein nicht in der Lage, die Größe der Virusreservoire zu verringern.

Darüber hinaus beinhalten einige der bisher vielversprechendsten Impfstoffmodelle breit neutralisierende Antikörper (bNAbs), eine seltene Art von Antikörpern, die gegen die meisten HIV-Varianten zielen können.

BNAbs wurden erstmals bei mehreren HIV-Elite-Kontrolleuren entdeckt, die anscheinend die Fähigkeit haben, die Virusreplikation ohne ART zu unterdrücken und keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit zeigen. Einige dieser spezialisierten Antikörper, wie VRC01, sind in der Lage, mehr als 95 % der HIV-Varianten zu neutralisieren.7

Derzeit versuchen Impfstoffforscher, die Produktion von bNAks zu stimulieren.

Eine Studie aus dem Jahr 2019 mit Affen ist vielversprechend. Nach einer einzigen Impfung mit einem HIV-Impfstoff entwickelten sechs der zwölf Affen in der Studie Antikörper, die die Infektion deutlich verzögerten und in zwei Fällen sogar verhinderten.8

Dieser Ansatz befindet sich noch in der Anfangsphase der Humanstudien, obwohl im März 2020 bekannt wurde, dass Wissenschaftler zum ersten Mal einen Impfstoff entwickeln konnten, der menschliche Zellen zur Bildung von bNAbs anregt.9

Dies ist eine bemerkenswerte Entwicklung nach Jahren früherer Studien, die bis zu diesem Zeitpunkt durch das Fehlen einer robusten oder spezifischen bNAb-Antwort behindert wurden.

HIV-Vektoren in der Gentherapie

Inaktiviertes HIV wird derzeit als potenzielles Verabreichungssystem zur Behandlung anderer Krankheiten untersucht, darunter:

• Leukämie

• Schwerer kombinierter Immundefekt (SCID)

• Metachromatische Leukodystrophie

Durch die Umwandlung von HIV in einen nichtinfektiösen Vektor glauben Wissenschaftler, dass sie das Virus verwenden können, um genetische Kodierungen an die Zellen zu übertragen, die HIV bevorzugt infiziert.12

Ein Wort von Verywell

Durch ein besseres Verständnis der Funktionsweise von Retroviren konnten Wissenschaftler neue Medikamente entwickeln.

Aber auch wenn es heute Behandlungsmöglichkeiten gibt, die es vorher nicht gab, besteht die beste Chance eines Menschen auf ein langes, gesundes Leben mit HIV darin, dass er durch regelmäßige Tests so früh wie möglich diagnostiziert wird.

Eine frühzeitige Diagnose bedeutet einen früheren Zugang zur Behandlung, ganz zu schweigen von einer Verringerung der HIV-assoziierten Erkrankungen und einer Erhöhung der Lebenserwartung.