Wann bekommen wir einen HIV-Impfstoff?

Es war im Jahr 1984, als die damalige Gesundheits- und Sozialministerin Margaret Heckler kühn voraussagte, dass ein AIDS-Impfstoff "in etwa zwei Jahren testbereit sein würde".

Jetzt, mehr als 35 Jahre nach der Epidemie, haben wir noch keinen brauchbaren Kandidaten gesehen, entweder um die Virusübertragung zu verhindern oder Menschen mit HIV die Möglichkeit zu geben, das Virus ohne den Einsatz von Medikamenten zu kontrollieren.

Bedeutet das notwendigerweise, dass wir in all der Zeit nirgendwo hingekommen sind? Auch wenn es mit einer scheinbar endlosen Reihe von öffentlichen Misserfolgen so erscheinen mag, die Wahrheit ist, dass wir in den 1980er und 90er Jahren nur sehr wenige Werkzeuge hatten, um die genetischen Geheimnisse des Virus zu entschlüsseln.

Sind wir heute, da uns immer mehr dieser Werkzeuge zur Verfügung stehen, von fortschrittlicher 3D-Elektronenmikroskopie bis hin zur Genbearbeitung der nächsten Generation, dem schwer fassbaren Heilmittel für HIV näher gekommen?

Herausforderungen und Grenzen der frühen Forschung

Tatsache ist, dass sich die Forscher bereits 1984 der Herausforderungen bewusst waren, denen sie bei der Entwicklung eines wirksamen Impfstoffs gegenüberstanden. In einem vom Office of Technology Assessment vorgelegten Kongressbericht stellten die Ermittler Folgendes fest:

Zu dem Dilemma kam noch die Tatsache, dass viele der Technologien, die zur Entwicklung eines Impfstoffs benötigt wurden, zu dieser Zeit weitgehend experimentell waren, insbesondere die rekombinante DNA

Aber selbst mit diesen frühen Misserfolgen gewannen die Forscher viel Wissen über die Grenzen des traditionellen Impfstoffdesigns,

• dass sogenannte "Ganzkörper-Impfstoffe" (bei denen HIV entweder durch Antibiotika, Chemikalien, Hitze oder

• dass sogenannte "Ganzkörper-Impfstoffe" (bei denen HIV entweder durch Antibiotika, Chemikalien, Hitze oder

• dass die hohe Mutationsrate HIV eine enorme genetische Vielfalt verleiht, die die Entwicklung eines einzigen Impfstoffs, der alle Varianten von HIV-Stämmen neutralisieren kann, unglaublich schwierig, wenn nicht unmöglich macht.

Der Aufstieg therapeutischer Impfstoffe

In den letzten Jahrzehnten hat sich viel Forschung auf die Entwicklung therapeutischer Impfstoffe konzentriert. Kurz gesagt, wenn ein Impfstoffkandidat eine Infektion nicht vollständig verhindern kann, kann er das Fortschreiten der Krankheit bei den bereits Infizierten verlangsamen oder sogar stoppen. Damit ein therapeutischer Impfstoff als wirksam angesehen werden kann, müssten mindestens 50 % der Infektionen bei den Infizierten gestoppt werden.

Wir sind diesem Ziel in den letzten Jahren näher gekommen, nicht mehr als die RV144-Studie im Jahr 2009. Diese thailändische Studie, die zwei verschiedene Impfstoffkandidaten kombinierte (von denen beide für sich allein leistungsschwach waren), zeigte eine bescheidene Reduzierung der Infektionen um 31 % zwischen den Teilnehmern der Impfstoffgruppe im Vergleich zu denen der Placebogruppe.

Auf diese Studie folgte bald der RV505, der diese Ergebnisse erweitern sollte, indem er einen „Priming“-Impfstoff mit einem „Boosting“-Impfstoff kombinierte, der in einem behinderten Adenovirus (einem häufigen Virus, das mit einer Erkältung in Verbindung steht) untergebracht ist. Stattdessen wurde die Studie jedoch im April 2013 vorzeitig abgebrochen, als berichtet wurde, dass mehr Impfstoffteilnehmer infiziert waren als Teilnehmer ohne Impfstoff.

In der Folge äußerten sich viele in der Forschungsgemeinschaft besorgt über die Lücke, die der RV505 hinterlassen hat, was darauf hindeutet, dass die Impfstoffinitiativen sehr wohl um Jahrzehnte zurückgeworfen werden könnten.

Wie sieht die Zukunft der HIV-Impfstoffforschung aus?

Trotz des Scheiterns des RV505 wurden in einer Reihe kleinerer Studien weiterhin verschiedene Primer/Booster-Strategien untersucht. Der erste von ihnen, der RV305, hat 167 HIV-negative Teilnehmer aus der früheren RV144-Studie in Thailand rekrutiert. Ziel der Forschung ist es herauszufinden, ob zusätzliche Booster-Impfungen den Schutz über die 31-Prozent-Marke hinaus erhöhen.

Eine zweite Studie, bekannt als RV306, wird die Wirksamkeit verschiedener Arten von Auffrischimpfstoffen untersuchen, wenn sie in Verbindung mit den ursprünglichen RV144-Impfstoffen verwendet werden.

Inzwischen hat sich ein Großteil der neueren Forschung auf sogenannte "Kick-Kill"-Strategien konzentriert. Der Kombinationsansatz zielt darauf ab, spezialisierte Wirkstoffe zu verwenden, um HIV aus seinen verborgenen zellulären Reservoirs zu entfernen, während ein zweiter Wirkstoff (oder Wirkstoffe) das frei zirkulierende Virus effektiv abtötet.

Es gab einige Erfolge bei der Beseitigung der Virusreservoirs, einschließlich der Verwendung von HDAC-Inhibitoren (einer als Antipsychotikum eingestuften Arzneimittelart). Obwohl wir noch viel darüber lernen müssen, wie weit diese versteckten Reservoirs verbreitet sind, scheint der Ansatz approach

In ähnlicher Weise haben Wissenschaftler Fortschritte bei der Entwicklung von immunologischen Wirkstoffen gemacht, die die natürliche Immunabwehr des Körpers ankurbeln können. Im Zentrum dieser Strategie stehen sogenannte breit neutralisierende Antikörper (bNabs), spezialisierte Proteine, die in der Lage sind, ein breites Spektrum von HIV-Subtypen auszurotten (im Gegensatz zu nicht breit neutralisierenden Antikörpern, die einen abtöten können).

Durch die Untersuchung von Elite-HIV-Controllern (Personen mit einer angeborenen Resistenz gegen HIV) konnten Wissenschaftler eine Reihe vielversprechender bNAbs identifizieren und deren Produktion stimulieren. Die zentrale Frage bleibt jedoch: Können Wissenschaftler eine ausreichende Reaktion auslösen, um HIV abzutöten, ohne das infizierte Individuum zu verletzen? Bisher waren die Fortschritte vielversprechend, wenn auch bescheiden.

Durch die Untersuchung von Elite-HIV-Controllern (Personen mit einer angeborenen Resistenz gegen HIV) konnten Wissenschaftler eine Reihe vielversprechender bNAbs identifizieren und deren Produktion stimulieren. Die zentrale Frage bleibt jedoch: Können Wissenschaftler eine ausreichende Reaktion auslösen, um HIV abzutöten, ohne das infizierte Individuum zu verletzen? Bisher waren die Fortschritte vielversprechend, wenn auch bescheiden.

• Scheitern bedeutet nicht immer Niederlage. Der AIDVAX-Impfstoff, der 2003 in zwei Studien am Menschen gescheitert war, wurde erfolgreich als "Booster"-Impfstoff für die RV144-Studie verwendet.

• Die 50 Prozent sind nicht außerhalb unserer Reichweite. Tatsächlich zeigte die thailändische Studie, dass die Wirksamkeitsrate der Impfstoffe im ersten Jahr eher bei 60 Prozent lag und im Laufe der Zeit allmählich abnahm. Dies deutet darauf hin, dass zusätzliche Impfungen oder Boosting-Strategien einen größeren und dauerhafteren Schutz bieten könnten.

• Wir müssen Wege finden, "den Wettbewerb einzuschränken". Neuere Forschungen haben gezeigt, dass konkurrierende Antikörper der Grund für das Versagen des RV505 sein können. Genetische Modellierungen legen nahe, dass die Impfstoffe nicht nur wie beabsichtigt die Produktion von Immunglobulin G (IgG)-Antikörpern stimulierten, sondern auch den Anstieg von Immunglobulin A (IgA)-Antikörpern verursachten, was die Schutzwirkung dämpfte. Sie zu finden, bedeutet, diesen Wettbewerbseffekt zu überwinden, wird wahrscheinlich die größte Herausforderung für die Zukunft sein.

• Es ist wahrscheinlich, dass wir keinen einzigen Impfstoff finden werden. Die meisten Experten sind sich einig, dass ein kombinierter Ansatz erforderlich sein kann, um entweder die HIV-Eradikation zu bewirken oder eine therapeutische "Heilung" bereitzustellen. Durch die Kombination traditioneller Impfstoff- und immunologischer Ansätze glauben viele, dass wir HIV in die Enge treiben können, sowohl in seiner Fähigkeit, sich zu infizieren als auch vor ihm zu verbergen

Ist die Impfstoffforschung die Milliardenausgaben wert?

In einer Zeit, in der HIV-Gelder entweder geschrumpft oder umgeleitet werden, haben einige begonnen, sich zu fragen, ob der schrittweise Ansatz, Beweise langsam durch Versuch und Irrtum zu sammeln, die bereits für die Impfstoffforschung ausgegebenen 8 Milliarden Dollar rechtfertigt. Einige glauben, dass es eine Verschwendung von menschlichen und finanziellen Ressourcen ist, während andere wie Robert Gallo argumentiert haben, dass die aktuellen Impfstoffmodelle nicht stark genug sind, um einen schrittweisen Ansatz zu rechtfertigen.

Auf der anderen Seite glauben andere, dass das Wissen leicht auf andere Facetten der HIV-Forschung übertragen werden kann, während wir beginnen, mehr über die zellvermittelte Immunität und die Stimulierung von weitgehend neutralisierenden Antikörpern zu verstehen.

In einem Interview mit der Zeitung Guardian aus dem Jahr 2013 drückte Franoise Barre-Sinoussi, die als Mitentdeckerin von HIV gilt, ihre Zuversicht aus, dass eine funktionelle Heilung in "den nächsten 30 Jahren" in Sicht sein könnte.

Ob die Vorhersage die Erwartungen weckt oder die Hoffnung dämpft, es ist klar, dass es die einzige wirkliche Option ist, vorwärts zu gehen. Und dass der einzige wirkliche Fehler einer ist, aus dem wir nichts lernen.