Chemotherapie mit Arsentrioxid (ATO)

Arsentrioxid, auch bekannt als ATO, oder Trisenoxis, eine Krebsbehandlung für einen Subtyp der akuten myeloischen Leukämie, bekannt als akute Promyelozytenleukämie oder APL. Dieser Leukämie-Subtyp wird auch als M3-Subtyp der akuten myeloischen Leukämie bezeichnet.

Die Ergebnisse mit ATO bei der Behandlung neu diagnostizierter Patienten mit APL mit niedrigem bis mittlerem Risiko waren sehr günstig. Diese Erfolge haben auch die wissenschaftliche Forschung beflügelt, die den möglichen Einsatz von ATO bei vielen anderen Krebsarten als APL untersucht, einschließlich nicht-leukämieartiger Malignome wie metastasierendem Dickdarmkrebs und dem Hirntumor Glioblastoma multiforme.

ATO wird oft mit all-trans-Retinsäure (ATRA) kombiniert, einem Retinoid, das zur Behandlung der akuten Promyelozytenleukämie verwendet wird. Retinoidverbindungen können Rezeptoren auf Zellen binden, um wichtige Wirkungen auf den zellulären Lebenszyklus auszuüben. Die Kombination von ATRA plus ATO hat sich bei der Behandlung von Standardrisikopatienten mit neu diagnostizierter akuter Promyelozytärer Leukämie (APL) als überlegen gegenüber ATRA plus Chemotherapie erwiesen.

Wie funktioniert ATO?

Der Wirkmechanismus von ATO ist nicht vollständig verstanden.

In Laborstudien an menschlichen Promyelozyten-Leukämiezellen verursachte ATO Veränderungen im Aussehen der Zellen sowie Brüche in der DNA, die beide auf einen Prozess hinweisen, der als Apoptose oder programmierter Zelltod bekannt ist.

ATO verursacht auch eine Schädigung des Fusionsproteins, das von diesen Promyelozyten-Zellen gebildet wird, genannt Pro-Myelozytische Leukämie/Retinsäure-Rezeptor-Alpha (PML/RAR-Alpha). Fusionsproteine sind

In vielen Fällen ist die Forschung sehr

Ein Beispiel dieser verschiedenen Forschungsrichtungen

Lungenmetastasen bei Dickdarmkrebs

Die adoptive T-Zell-Therapie ist eine Behandlung, die dem Immunsystem hilft, Krebs und andere Krankheiten zu bekämpfen. T-Zellen werden dem Patienten entnommen und im Labor gezüchtet, um die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Reaktion des Immunsystems zu maximieren, und dann dem Patienten zur Bekämpfung des Krebses wieder zugeführt.

In einer Tierstudie von Wang und Kollegen, die in Oncotarget veröffentlicht wurde, hatte ATO in Kombination mit zytotoxischen T-Zellen einen synergistischen Effekt und verlängerte die Überlebenszeit in einem Lungenmetastasen-Modell von Dickdarmkrebs. Wang und Forscher stellten fest, dass Erfolge bei der adoptiven T-Zell-Therapie oft auf die Reduktion regulatorischer T-Zellen zurückgeführt werden und dass ATO positive Auswirkungen haben kann, indem diese Zellen erschöpft werden.

Lungenmetastasen bei Leberkrebs

Angesichts des Erfolgs von ATO bei APL fragten sich die Forscher, ob ATO eine ähnliche Wirkung bei Leberkrebs haben könnte. Laut einem Bericht von Lu und Kollegen haben Infusionen von ATO gezeigt, dass sie das Tumorwachstum bei Leberkrebs hemmen.

Darüber hinaus soll ATO ein wirksames Arzneimittel bei der Behandlung von Lungenmetastasen von Leberkrebs mit damit verbundenen Krebsschmerzen sein. Lu und Kollegen stellten fest, dass Studien gezeigt haben, dass ATO die Invasion und Metastasierung von Leberkrebszellen durch Hemmung eines Proteins namens RhoC hemmen kann und dass RhoC und sein Cousin-Molekül Ezrin an der Antitumorfunktion von ATO beteiligt sein könnten.

Daher wollten sie den Mechanismus der Hemmung metastasierender Leberkrebszellen durch ATO untersuchen. Sie verwendeten die Expressionsmuster von Ezrin vor und nach der ATO-Behandlung als Beobachtungsfenster und fanden heraus, dass die ATO-Behandlung die Expression von Ezrin bei Leberkrebs signifikant herunterregulieren kann.

Glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme oder GBM ist ein schnell wachsender, aggressiver Hirntumor. Dies ist die Krebsart, die Ted Kennedys Leben gekostet hat und bei der Senator John McCain 2017 diagnostiziert wurde.

Es wurde berichtet, dass Arsentrioxid in einer klinisch sicheren Dosis (12 M) das Wachstum einer Vielzahl von soliden Tumoren, einschließlich GBM, hemmt, aber nicht zurückdrängt. Yoshimura und Kollegen stellten fest, dass eine niedrige Konzentration (2 M) von Arsentrioxid die Differenzierung von GBM-Zellen induzieren und auch die Wirkung anderer Krebstherapien verstärken könnte, wenn sie in ihrer Mausstudie in Kombination verwendet werden, und hoffen, dass dies neue Möglichkeiten eröffnen könnte für zukünftige GBM-Therapien.

Osteosarkom

Osteosarkom ist ein häufiger Knochenkrebs, und die Heilungsraten haben sich in den letzten 25 bis 30 Jahren kaum verändert.

Ein Prozess namens Autophagie bezieht sich darauf, dass die Lysosomen Ihrer Zellen Proteinaggregate und beschädigte Organe abbauen und eliminieren, im Wesentlichen den Müll entfernen, um das Zytoplasma der Zellen sauber zu halten.

Die Autophagie-Modulation wurde als potenzielle therapeutische Strategie für Osteosarkom angesehen, und die vorherige Studie zeigte, dass ATO eine signifikante antikarzinogene Aktivität aufweist.

Wu und Kollegen zeigten kürzlich, dass ATO die Autophagie-Aktivität in experimentellen menschlichen Osteosarkomzellen (Zelllinie MG-63) erhöht. Interessanterweise verringerte die Blockierung der Autophagie (mit Medikamenten oder Gentechnik) den ATO-induzierten Zelltod, was darauf hindeutet, dass ATO den autophagischen Zelltod in MG-63-Zellen auslöst.

Wu und Kollegen schlossen: Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass ATO den Osteosarkom-Zelltod durch die Induktion einer übermäßigen Autophagie, die über den ROS-TFEB-Weg vermittelt wird, induziert. Die vorliegende Studie liefert einen neuen Anti-Tumor-Mechanismus der ATO-Behandlung bei Osteosarkomen.

Ein Wort von Verywell

In den letzten dreißig Jahren hat sich APL von einer hochgradig tödlichen Krankheit zu einer hochgradig heilbaren Krankheit entwickelt. Behandlungsstrategien mit ATRA, Chemotherapie und neuerdings ATO werden als maßgeblich für diese Fortschritte angesehen.

Bei diesen Fortschritten gibt es jedoch noch einiges unbesiedeltes Terrain. Hier kann eine längere Langzeitsicherheit und Wirksamkeit von ATO in Betracht gezogen werden, obwohl die bisher berichteten Langzeitdaten mit ATO + ATRA günstig waren. Ein weiterer ungeklärter Bereich könnte sein, welche die bevorzugten Erhaltungstherapien im Zeitalter von ATRA/ATO sind.