In den letzten Jahrzehnten haben Wissenschaftler erhebliche Fortschritte beim Verständnis der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) gemacht. Es ist mittlerweile bekannt, dass die Genetik eine wichtige Rolle für das Risiko und das Auftreten von AMD spielt, wobei angenommen wird, dass etwa 50 % der Fälle vererbt und durch Familienlinien weitergegeben werden.1
Häufige Risikofaktoren für Makuladegeneration
Heutzutage ist eine Reihe spezifischer Gene bekannt, die mit AMD in Verbindung gebracht werden. Diese Erkenntnisse helfen nicht nur den Wissenschaftlern, den Mechanismus der Krankheit besser zu verstehen, sondern öffnen auch die Tür zur Entwicklung von Präzisionsmedikamenten, die eines Tages zur Vorbeugung oder Behandlung von AMD beitragen können.
Merkmale von AMD
Altersbedingte Makuladegeneration ist die häufigste Erblindungsursache in den Industrieländern und betrifft etwa 5 % der Weltbevölkerung, darunter schätzungsweise 11 Millionen Amerikaner. Es entwickelt sich typischerweise nach dem Alter von 60,2
AMD manifestiert sich mit allmählichen Veränderungen der Pigmentierung der Netzhaut und der Entwicklung von Fettablagerungen (Drusen) in der zentralen Netzhaut, der sogenannten Makula. Ein zentraler Sehverlust kann als Folge der fortschreitenden Verschlechterung der Netzhaut (geographische Atrophie) und/oder der Blutung oder Ausscheidung von Flüssigkeit aus der Gefäßschicht tief in der Netzhaut, der sogenannten Aderhaut, auftreten.
Es gibt zahlreiche Risikofaktoren für AMD, von denen viele umwelt- oder gesundheitsbedingt sind. Dazu gehören:3
- Älteres Alter
- Rauchen
- Hohes Blut
- Hoch
- Fettleibigkeit
- Herzkreislauferkrankung
- Weitsichtigkeit
- Übermäßige Sonneneinstrahlung
- Geschichte des starken Alkoholkonsums
- Weiblich sein
Andere Risikofaktoren für AMD hängen eindeutig mit der Genetik einer Person zusammen. Dazu gehören helle Augenfarbe, etwas, das Sie von Ihren Eltern geerbt haben, und eine Familienanamnese der Krankheit.
Genetische Muster
Wissenschaftler wissen seit vielen Jahren, dass die Genetik eine Rolle bei der Entwicklung von AMD gespielt hat. Untersuchungen unter Familien haben gezeigt, dass ein Verwandter ersten Grades mit AMD, z. B. ein Elternteil oder Geschwister, das Erkrankungsrisiko im Vergleich zu Familien ohne AMD in der Vorgeschichte verdoppelt (23,7% bzw. 11,6%).1
Bei Zwillingen liegt das AMD-Risiko bei beiden Geschwistern laut einer wegweisenden Studie der Harvard School of Public Health zwischen 46% und 71%. Es überrascht nicht, dass eineiige (eineiige) Zwillinge aufgrund ihrer gemeinsamen Genetik eher eine AMD hatten als zweieiige (eiige) Zwillinge.4
Muster werden auch bei Menschen verschiedener Rassen gesehen. Während AMD seit langem als eine Krankheit angesehen wurde, die Weiße mehr als Schwarze betrifft, deuten neuere Untersuchungen darauf hin, dass die Verbindung mit anderen Rassen oder ethnischen Gruppen nicht so einfach ist.
Laut einer im American Journal of Ophthalmology veröffentlichten Analyse aus dem Jahr 2011 haben Latinos ein höheres Risiko für nicht-exsudative AMD (trockene AMD) als Weiße, aber ein geringeres Risiko für exsudative AMD (feuchte AMD), ein fortgeschritteneres Stadium der Erkrankung, das mit tiefgreifenden zentraler Sehverlust und Blindheit.5
Das gleiche Muster ist bei asiatischen Amerikanern aufgetreten, die häufiger an AMD erkranken als Weiße, aber weniger wahrscheinlich zu einer schweren Krankheit fortschreiten.
Wie die Vorfahren in diese Dynamik einfließen, ist noch unbekannt, aber Wissenschaftler haben begonnen, Fortschritte zu machen, um zu verstehen, wie bestimmte spezifische Gene dazu beitragen.
Genvarianten im Zusammenhang mit AMD
Das Aufkommen genomweiter Assoziationsstudien in den 1990er Jahren ermöglichte es den Wissenschaftlern, häufige und seltene genetische Varianten zu identifizieren, die mit bestimmten Merkmalen und genetischen Erkrankungen in Verbindung stehen. Interessanterweise war AMD eine der ersten Erkrankungen, bei denen durch Genomforschung eine spezifische kausale Variante gefunden wurde.1
CFH-Gen
Wissenschaftler, die die genetischen Ursachen der AMD untersuchen, machten 2005 mit der Identifizierung einer bestimmten Variante des sogenannten CFH-Gens ihre erste große Entdeckung. Es wurde gezeigt, dass die Variante, die als Y402H-Risikoallel bezeichnet wird, das AMD-Risiko um fast das Fünffache erhöht, wenn ein Elternteil das Gen beisteuert. Wenn beide Elternteile das Gen beisteuern, erhöht sich die Wahrscheinlichkeit einer AMD um mehr als das Siebenfache.6
Das CFH-Gen befindet sich auf Chromosom 1, dem größten menschlichen Chromosom, und liefert dem Körper Anweisungen, wie er ein Protein namens Komplementfaktor H (CFH) herstellen kann. Dieses Protein reguliert einen Teil des Immunsystems, das sogenannte Komplementsystem, das Immunzellen hilft, fremde Eindringlinge (wie Bakterien und Viren) zu zerstören, Entzündungen auszulösen und Ablagerungen aus dem Körper zu entfernen.
Wissenschaftler sind sich immer noch nicht sicher, wie das Risikoallel Y402H Netzhautschäden verursacht, aber es wird vermutet, dass eine lokale Störung des Komplementsystems schädliche Auswirkungen auf die Augen hat.
Obwohl CHF hauptsächlich von der Leber produziert wird, produziert die Netzhaut auch etwas CHF. Bei normaler Produktion hilft CHF den Netzhautzellen, sich zu regenerieren und aufgrund der kontinuierlichen Beseitigung abgestorbener Zellen (ein Vorgang, der als Efferozytose bekannt ist) gesund zu bleiben. Bei niedrigen CHF-Spiegeln ist dieser Prozess beeinträchtigt und kann erklären, warum sich Fettablagerungen in der Makula von Menschen mit AMD ansammeln können.1
Das Y402H-Risikoallel ist auch mit einer seltenen Erkrankung namens C3-Glomerulonephritis verbunden, bei der das Versagen von CHF, Trümmer aus den Filtern der Niere zu entfernen, zu schweren Nierenschäden und -schäden führen kann. Drusen sind auch häufige Merkmale der C3-Glomerulonephritis.7
Andere mögliche Varianten
Auch wenn das Y402H-Risikoallel der stärkste genetische Risikofaktor für AMD ist, bedeutet die Variante nicht unbedingt, dass Sie AMD bekommen. Viele Wissenschaftler glauben in der Tat, dass mehrere Risikoallele für das Auftreten von AMD erforderlich sein könnten (bezeichnet als additive genetische
Wenn dies der Fall ist, kann dies erklären, warum manche Menschen nur eine trockene AMD bekommen, während andere zu einer feuchten AMD übergehen. Die Kombination von Risikoallelen und anderen Risikofaktoren (wie Rauchen und Bluthochdruck) kann letztendlich bestimmen, ob und wie stark Sie AMD bekommen.
Andere Gene, die mit AMD in Verbindung stehen, umfassen die ARMS2- und HTRA1-Gene. beide befinden sich auf Chromosom 10. Andere seltene Varianten betreffen die VEGF- und KCTD-Gene.9 Wie diese Varianten zur Entwicklung von AMD beitragen, ist noch unbekannt.
Der Weg nach vorn
Da die Liste der AMD-assoziierten genetischen Varianten wächst, wird auch das Interesse an der Entwicklung prädiktiver Risikomodelle für die Entwicklung genetischer Tests für AMD zunehmen. Obwohl es Gentests für CHF, ARMS2 und HTRA1 gibt, ist ihre Fähigkeit, genau vorherzusagen, wer AMD bekommt oder nicht, bestenfalls begrenzt. Darüber hinaus ändert die Identifizierung dieser Varianten, wenn überhaupt, nur wenig an der Behandlung von AMD.
Wenn Wissenschaftler eines Tages herausfinden können, wie die genetischen Varianten tatsächlich AMD verursachen, können sie möglicherweise Präzisionsmedikamente entwickeln, die die Krankheit verhindern oder behandeln können. Wir haben dies in der Vergangenheit gesehen, als BRCA-Tests zur Vorhersage der genetischen Prädisposition einer Frau für Brustkrebs zur Entwicklung von Präzisionsmedikamenten wie Lynparza (Olaparib) führten, die direkt auf BRCA-Mutationen bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs abzielen.10
Es ist durchaus denkbar, dass eines Tages ähnliche Therapien entwickelt werden, die durch fehlerhafte Genmutationen verursachte Auffälligkeiten im Komplementsystem korrigieren können.