Eierstockkrebs ohne BRCA

Eierstockkrebs ohne BRCA oder Eierstockkrebs, der bei Frauen auftritt, die keine BRCA-Mutation tragen, kann dennoch erblich oder familiär sein. Es wird angenommen, dass von den etwa 20 % der erblich bedingten Eierstockkrebserkrankungen nur einige mit Mutationen im BRCA-Gen zusammenhängen.

Tests (DNA-Sequenzierung), um nach anderen Mutationen zu suchen, sind wichtig, da Behandlungen, die bei Menschen mit BRCA-Mutationen angewendet werden, auch bei Frauen mit diesen anderen Mutationen funktionieren können. Diese Behandlungen umfassen Poly(ADP-Ribose)-Polymerase(PARP)-Inhibitoren.

Die Kenntnis des Vorhandenseins von Genmutationen (sowohl BRCA als auch Nicht-BRCA), die das Eierstockkrebsrisiko erhöhen, kann auch für Frauen hilfreich sein, die nicht an der Krankheit leiden, sodass sie die Möglichkeit haben, primäre oder sekundäre Prävention zu betreiben. Tatsächlich glauben einige Forscher, dass alle Frauen getestet werden sollten und dass dies kostengünstig ist, selbst für diejenigen, die keine Familienanamnese von Eierstock- oder Brustkrebs haben.

Wir werden uns einige der Nicht-BRCA-Genmutationen ansehen, die mit Eierstockkrebs in Verbindung gebracht werden, wie häufig sie sind, wie stark sie das Risiko erhöhen (sofern bekannt) und genau, wie es das Risiko erhöht, Träger einer dieser Genveränderungen zu sein.

Istockphoto.com/Stock Photo

ktsimage

Traduction

Traduction

Begriffe definieren

Bei der Diskussion von familiärem Eierstock- und/oder Brustkrebs ist es wichtig, einige Begriffe zu definieren. Der Begriff "sporadischer" Eierstockkrebs bezieht sich auf Krebsarten, die nicht als erblich angesehen werden.

Im Gegensatz dazu bezieht sich erblicher oder familiärer Eierstockkrebs auf Eierstockkrebs, der bei einer Frau mit einer genetischen Veranlagung auftritt. Dies bedeutet nicht immer, dass eine bestimmte Genmutation gefunden werden kann. Es ist wahrscheinlich, dass noch viele Genveränderungen oder Kombinationen von Genen, die das Risiko beeinflussen, entdeckt werden müssen. Wenn eine Person eine starke Familienanamnese von Eierstockkrebs (und/oder Brustkrebs) hat, kann ein Krebs als familiär angesehen werden, auch wenn eine spezifische Mutation nicht identifiziert werden kann.

Es ist auch wichtig, im Voraus zu beachten, dass unterschiedliche Genmutationen (oder -veränderungen) unterschiedliche Risiken bergen. Einige Mutationen können das Risiko erheblich erhöhen, während andere das Risiko nur geringfügig erhöhen. Dies wird als "Penetranz" bezeichnet.

Ein weiterer verwirrender Begriff, auf den Sie möglicherweise stoßen, ist "Wildtyp-BRCA" oder andere "Wildtyp"-Gene. Dies bezieht sich einfach auf Gene, die die jeweilige Mutation nicht tragen.

Es gibt auch verschiedene Arten von Gentests, aber es ist besonders wichtig darauf hinzuweisen, dass Gentests zu Hause nicht ausreichen, um Genmutationen auszuschließen, die das Eierstock- oder Brustkrebsrisiko erhöhen.

Grundlagen

Eierstockkrebs tritt bei etwa einer von 75 Frauen auf; Frauen haben ein lebenslanges Erkrankungsrisiko von 1,6 %. Wenn man über Eierstockkrebs spricht, ist es wichtig zu beachten, dass dies Eierstockkrebs, Eileiterkrebs und primärer Peritonealkrebs umfasst.

Es gibt auch verschiedene Arten von Eierstockkrebs, und die jeweilige Tumorart kann bei der Betrachtung des genetischen Risikos von Bedeutung sein.

• Epitheliale Ovarialtumoren: Diese machen 85% bis 90% der Ovarialkarzinome aus und werden weiter in muzinöse (am häufigsten), endometroide und seröse Tumoren unterteilt. Es wird angenommen, dass die meisten epithelialen Ovarialkarzinome in den Eileitern entstehen.

• Stromatumoren: Diese Tumoren können gutartig oder bösartig sein und in den Geweben auftreten, die die Eierstöcke unterstützen. Beispiele sind Sertoli-Leydig-Tumoren und Granulosazelltumoren.

• Keimzelltumoren: Diese Tumoren machen nur 3% der Eierstockkrebse aus, sind jedoch die häufigste Art bei Kindern und jungen Frauen. Beispiele sind unreife Teratome, Dysgerminome und endodermale Sinustumoren.

• Kleinzelliger Eierstockkrebs: Dieser seltene Tumor ist nur für etwa 1 von 1.000 Eierstockkrebs verantwortlich.

Die meisten der unten diskutierten Mutationen sind mit epithelialem Ovarialkarzinom verbunden, obwohl einige, zum Beispiel STK11-Mutationen, mit Stromatumoren in Verbindung gebracht werden können.

Bedeutung

Eierstockkrebs wird als "stiller Killer" bezeichnet, da er sich häufig in fortgeschrittenen Stadien befindet, bevor Symptome sichtbar werden und er diagnostiziert wird. Es ist derzeit die fünfthäufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen.

Prozentsatz der als erblich angesehenen Eierstockkrebserkrankungen

Der genaue Prozentsatz an Eierstockkrebs, der als erblich angesehen wird, variiert je nach Studie mit einem Bereich von 5 bis 20 % könnte in Zukunft mit weiteren Fortschritten zunehmen. Der Prozentsatz an Eierstockkrebs, der als erblich angesehen wird, variiert auch mit

Von den erblichen Ovarialkarzinomen variiert die Zahl allein aufgrund von BRCA-Mutationen ebenfalls je nach Studie.

Untersuchung der genetischen Veranlagung für Eierstockkrebs

Wie bereits erwähnt, gibt es viele Unbekannte bezüglich der genauen Häufigkeit von Genmutationen bei Eierstockkrebs, und dafür gibt es viele Gründe. Die Möglichkeit, das gesamte Genom (Whole-Exom-Sequenzierung) zu betrachten, ist relativ neu. Außerdem wird nicht jeder auf Mutationen getestet.

Wie entsteht Eierstockkrebs

Eierstockkrebs beginnt, wenn eine Reihe von Genmutationen zu einer Zelle (einer Krebszelle) führt, die unkontrolliert wächst. Dazu gehören normalerweise Mutationen sowohl in Onkogenesgenen, die für Proteine kodieren, die das Wachstum der Zelle kontrollieren, als auch in Tumorsuppressorgenen, das sind Gene, die für Proteine kodieren, die beschädigte DNA reparieren oder abnormale Zellen loswerden, die nicht repariert werden können (also die Zelle nicht nicht weiter überleben und zu einer Krebszelle werden).

Somatische vs. Keimbahnmutationen

Die Unterscheidung zwischen somatischen (erworbenen) und Keimbahn- (ererbten) Mutationen ist sehr wichtig, insbesondere mit dem Aufkommen zielgerichteter Therapien für Eierstockkrebs.

Keimbahn-(erbliche) Mutationen

Keimbahnmutationen sind erblich und können von einem Elternteil an seine Nachkommen weitergegeben werden. Sie sind in jeder Zelle des Körpers vorhanden. Diese Genmutationen können entweder autosomal-dominant (wie BRCA) oder autosomal-rezessiv sein. Bei autosomal dominanten Genen muss nur ein Gen mutiert werden, um das Krebsrisiko zu erhöhen.

Genmutationen selbst verursachen keinen Krebs, sondern erhöhen das Risiko oder verleihen eine genetische Veranlagung. Dies ist leichter zu verstehen, wenn man feststellt, dass viele dieser Mutationen in Tumorsuppressorgenen vorkommen. Wenn die von diesen Genen produzierten Proteine nicht richtig funktionieren, d. h. beschädigte Zellen nicht reparieren oder eliminieren, können sich die Zellen zu Krebszellen entwickeln. In diesem Fall ist die Wahrscheinlichkeit, an Krebs zu erkranken, höher. Keimbahnmutationen können die Behandlung beeinflussen, ein Schwerpunkt dieses Artikels.

Erbliche Krebsgene verursachen nicht direkt Krebs. Was vererbt wird, ist die Veranlagung, Krebs zu entwickeln.

Nicht jedes genetische Risiko hängt wahrscheinlich mit bestimmten Genmutationen oder -veränderungen zusammen. Eine Kombination von Genen oder Wechselwirkungen zwischen verschiedenen gemeinsamen Genen können ebenfalls zu einem erhöhten Risiko führen. Studien, die als genomweite Assoziationsstudien bekannt sind, haben Loci identifiziert, die mit Eierstockkrebs assoziiert sind.

Somatische (erworbene) Mutationen

Die meisten Mutationen, die an Eierstockkrebs beteiligt sind (zumindest nach derzeitiger Auffassung), treten nach der Geburt auf (somatische Mutationen), einige jedoch auch vor der Geburt. Von diesen Mutationen hört man oft, wenn jemand seinen Tumor testen lässt, um festzustellen, ob eine gezielte Therapie bei seinem Krebs wirksam sein kann.

Erblicher Eierstockkrebs

Nicht jeder, der an erblich bedingtem Eierstockkrebs leidet, hat eine bekannte Mutation oder sogar eine Familienanamnese der Krankheit. Eierstockkrebs kann leicht erblich sein, wenn niemand in der Familie Eierstock- oder Brustkrebs hatte, und Mutationen werden häufig gefunden, wenn nicht erwartet. Allerdings haben manche Frauen eher erblich bedingten Eierstockkrebs als andere.

Chance, dass ein Eierstockkrebs erblich ist

Ein Eierstockkrebs ist eher erblich, wenn:

• Bei einer jüngeren Frau wird epithelialer Eierstockkrebs diagnostiziert

• Eine Frau hat eine Familienanamnese von Eierstock-, Brust- oder Dickdarmkrebs

Erblicher Brust- und Eierstockkrebs

Eierstockkrebs und Brustkrebs werden oft unter der Überschrift "erblicher Brust- und Eierstockkrebs" miteinander verbunden. Während viele erbliche Mutationen das Risiko für beide erhöhen, können sie dies in unterschiedlichem Maße tun. Darüber hinaus sind einige Mutationen im Zusammenhang mit Eierstockkrebs nicht mit Brustkrebs verbunden und umgekehrt.

Einige Mutationen im Zusammenhang mit Eierstockkrebs, die das Brustkrebsrisiko nicht zu erhöhen scheinen, umfassen die in RAD51C, RAD51D, BRIP1, MSH2 und PMS2.1

BARD1-Mutationen werden mit Brustkrebs in Verbindung gebracht, schienen aber zumindest in einer Studie nicht mit Eierstockkrebs in Verbindung gebracht zu werden.

Penetranz definieren

Nicht alle Genmutationen oder Veränderungen im Zusammenhang mit Eierstockkrebs bergen das gleiche Risiko. Das mit der Mutation oder Penetranz verbundene Risiko ist leichter zu verstehen, wenn man über BRCA-Mutationen spricht. BRCA-Mutationen gelten als hoch penetrant, was bedeutet, dass das Vorliegen der Mutation mit einem signifikant erhöhten Risiko verbunden ist. Eine BRCA1-Mutation ist mit einem lebenslangen Risiko für die Entwicklung von Eierstockkrebs von 40 bis 60 % verbunden, während das Risiko, das mit BRCA2-Mutationen verbunden ist, bei 20 bis 35 % liegt. Manche Mutationen erhöhen das Risiko nur geringfügig, im Bereich eines Lebenszeitrisikos von 4%.

Die Penetranz mit einer bestimmten Mutation ist wichtig, wenn es um präventive Behandlungen geht. Eine präventive Salpingoophorektomie (Entfernung der Eierstöcke und Eileiter) kann eine gute Option sein, wenn ein hohes Krebsrisiko besteht (z. B. bei BRCA1-Mutationen). Im Gegensatz dazu, wenn eine Mutation das Risiko für Eierstockkrebs nur verdoppelt (das Doppelte der durchschnittlichen Inzidenz von 1,6 %), können die Risiken im Zusammenhang mit einer Operation (und Östrogenmangel bei jungen Erwachsenen) den potenziellen Nutzen leicht überwiegen.

Nicht-BRCA-Mutationen im Zusammenhang mit Eierstockkrebs

Nicht-BRCA-Mutationen sind bei Eierstockkrebs sehr wichtig, da eine Frau, die eine dieser Mutationen trägt, ein noch höheres Risiko für die Entwicklung der Krankheit haben kann als jemand, der eine starke Familienanamnese von Eierstockkrebs hat. Bei Frauen, die bereits an Eierstockkrebs erkrankt sind, kann das Wissen, dass eine dieser Mutationen vorliegt, die Behandlungsentscheidungen beeinflussen.

Inzidenz von Nicht-BRCA-Genmutationen bei Eierstockkrebs

Die Wissenschaft ist noch jung, aber Forscher haben herausgefunden, dass Mutationen in 13 Genen mit einem deutlich erhöhten Risiko für Eierstockkrebs verbunden sind. Diese schließen ein:

• Geldautomat

• BRCA1

• BRCA2

• BRIP1

• MLH1

• MSH6

• NBN

• RAD51C

• RAD51D

• STK11

• PALB2

• MSH2

• PMS2

Das Risiko, an Eierstockkrebs zu erkranken, wenn Sie eine dieser Mutationen (Penetranz) haben, ist bei STK11-Mutationen am höchsten (Risiko 41,9-facher Durchschnitt) und bei ATM-Mutationen am niedrigsten (obwohl ATM-Mutationen relativ häufig sind).

Lynch-Syndrom

Einige davon sind Anfälligkeitsgene für das Lynch-Syndrom, einschließlich Mutationen in MLH1, MSH2 (am häufigsten bei Eierstockkrebs) und MSH6. Insgesamt wird angenommen, dass das Lynch-Syndrom 10 bis 15 % der erblichen Ovarialkarzinome ausmacht.2

MSH6

Mutationen in MSH6 gelten als Mutationen mit "moderatem Risiko" und werden stärker mit Eierstockkrebs als mit Brustkrebs in Verbindung gebracht. Das Risiko für Eierstockkrebs war 4,16-fach normal und die Mutation war mit der Diagnose von epithelialem Eierstockkrebs in jungen Jahren verbunden. (Es wurde auch mit früh einsetzendem invasivem lobulärem Brustkrebs in Verbindung gebracht).

Geldautomat

Mutationen im ATM-Gen sind relativ häufig, werden bei etwa 1 von 200 Personen gefunden und scheinen das Risiko für Eierstockkrebs etwa 2,85-mal zu erhöhen. ATM-Mutationen sind auch mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden. Die Häufigkeit dieser Mutationen ist ein Beispiel, das einige Forscher dazu veranlasst hat, ein Screening für alle Frauen zu empfehlen, da viele Menschen, die die Mutation tragen (und ein Risiko für Eierstockkrebs haben), keine Familienanamnese haben

RAD51C und RAD51D

RAD51C- und RAD51D-Mutationen sind selten und die genaue Risikoerhöhung konnte in der JAMA-Studie nicht ermittelt werden.

BRIP1

BRIP1 ist ein Tumorsuppressorgen, und es wird angenommen, dass Mutationen in BRIP1 bei etwa 1 von 2.000 Frauen vorhanden sind. Es wird mit früh einsetzendem Brustkrebs in Verbindung gebracht, aber die Ergebnisse bei Eierstockkrebs sind gemischt. In der Penetranzstudie lag das Risiko für Eierstockkrebs bei 2,6-fachem Durchschnitt.

TP53

Das Li-Fraumeni-Syndrom ist ein seltenes Syndrom im Zusammenhang mit einer Keimbahnmutation in TP53. Es kann mit Eierstockkrebs im frühen Alter sowie mit vielen anderen Krebsarten in Verbindung gebracht werden. Studien haben jedoch widersprüchliche Ergebnisse über die Assoziation dieses Gens mit Eierstockkrebs geliefert.

STK11

Wie bereits erwähnt, waren STK11-Mutationen mit dem höchsten Risiko verbunden. Neben epithelialen Ovarialkarzinomen können diese Mutationen auch das Risiko von Stromatumoren erhöhen.

Behandlungsimplikationen von BRCA- und Nicht-BRCA-Genmutationen

Bei Patienten mit Eierstockkrebs kann die Bestimmung, ob eine BRCA- oder eine Nicht-BRCA-Genmutation vorliegt, die Behandlung von Eierstockkrebs beeinflussen, da sich Tumore, die diese Mutationen beherbergen, anders verhalten können.

Zum Beispiel scheinen PARP-Hemmer (von denen jetzt drei für Eierstockkrebs bei Frauen mit BRCA-Mutationen zugelassen sind) besonders wirksam zu sein, wenn eine BRCA-Mutation (und wahrscheinlich mehrere der anderen) vorhanden ist. Darüber hinaus neigen Frauen mit BRCA-Genmutationen dazu, besser auf eine platinbasierte Chemotherapie anzusprechen und können weniger Nebenwirkungen haben.

Warum Eierstockkrebs mit erblichen Mutationen anders auf die Behandlung reagiert

Die meisten der mit Eierstockkrebs assoziierten Nicht-BRCA-Mutationen finden sich in Tumorsuppressorgenen. Ähnlich wie Proteine, die von BRCA-Genen kodiert werden, führen die von diesen Genen produzierten Proteine oft dazu, dass Zellen ihre DNA nicht richtig reparieren können. Dies kann sicherlich das Risiko, an Eierstockkrebs zu erkranken, aber auch die Behandlung beeinflussen.

PARP-Inhibitoren

Proteine, die als Poly (ADP-Ribose) Polymerasen (PARP) bekannt sind, werden von Zellen bei der Reparatur von DNA verwendet. Bei Tumoren, die Mutationen in Tumorsuppressorgenen (DNA-Reparaturgenen) wie BRCA aufweisen, führt die Hemmung von PARP zum bevorzugten Absterben von Krebszellen, indem zwei Reparaturmethoden eliminiert werden.

BRCA-Mutationen führen dazu, dass Zellen nicht in der Lage sind, doppelsträngige Brüche in der DNA zu reparieren, und PARP-Inhibitoren lassen Zellen unfähig, einzelsträngige Brüche zu reparieren.

PARP-Inhibitoren, die derzeit für Eierstockkrebs bei Frauen mit BRCA-Mutationen zugelassen sind, umfassen:

• Lynparza (Laparib)

• Zejula (Niraparib)

• Rubraca (Rucaparib)

Gentests und Beratung

Gentests sowie genetische Beratung für diejenigen, die keine offensichtliche Mutation aufweisen, sind sowohl bei der Behandlung als auch bei der Prävention von Eierstockkrebs wichtig.

Gründe, Frauen mit Eierstockkrebs zu testen

Bei jeder Frau, bei der Eierstockkrebs diagnostiziert wurde, sollten Multigentests durchgeführt werden, um sowohl auf BRCA- als auch auf Nicht-BRCA-Mutationen zu suchen. Dies umfasst sowohl Frauen mit als auch ohne Familienanamnese, da nur diejenigen mit einer Familienanamnese getestet werden, die Hälfte der Frauen, die diese Mutationen tragen, übersehen wird. Der Preis für die Next-Generation-Sequenzierung ist erheblich gesunken, und entgegen der Annahme, dass die Kenntnis einer Mutation die Lebensqualität beeinträchtigen könnte, scheint dies nicht der Fall zu sein.

• Als Leitfaden für die Behandlung: Die Kenntnis von Mutationen zeigt nicht nur an, wer auf PARP-Hemmer ansprechen könnte, sondern sagt auch die Empfindlichkeit gegenüber einigen Chemotherapie-Medikamenten voraus.

• Zum Nutzen von Familienmitgliedern: Wenn Sie eine erbliche Mutation haben, können Sie andere Familienmitglieder informieren, damit diese Optionen zur primären oder sekundären (Screening-)Prävention in Betracht ziehen können.

• Zur Einschätzung Ihres Risikos für andere Krebsarten: Einige Mutationen erhöhen nicht nur das Risiko für Eierstockkrebs, sondern auch für andere Krebsarten. Zum Beispiel werden BRCA2-Genmutationen nicht nur mit Eierstockkrebs, sondern auch mit Brustkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Prostatakrebs und anderen in Verbindung gebracht. Es ist nicht ungewöhnlich, dass Menschen einen zweiten primären Krebs entwickeln (einen zweiten, nicht verwandten Krebs), und in einigen Fällen sterben Menschen eher an einem zweiten primären Krebs als an ihrer ursprünglichen Diagnose.

In der Vergangenheit wurden nur Frauen mit einer Familienanamnese von Eierstockkrebs zum Testen überwiesen, aber es scheint, dass dies über 40% der Frauen mit BRCA-Mutationen allein übersehen würde

Das National Comprehensive Cancer Network gibt an, dass jede Frau (unabhängig von der Familienanamnese), bei der epithelialer Eierstockkrebs, Eileiterkrebs oder primärer Peritonealkrebs diagnostiziert wurde, eine genetische Beratung erhalten und einen BRCA-Test in Betracht ziehen sollte. Basierend auf den jüngsten Erkenntnissen ist es wahrscheinlich, dass dies auch Tests auf andere mit Eierstockkrebs assoziierte Mutationen umfassen sollte.

Jeder Screening ist kostengünstig und rettet Leben

Es sollte nicht nur bei allen Frauen, bei denen Eierstockkrebs diagnostiziert wurde, ein Screening durchgeführt werden, sondern es hat sich vor kurzem als kostengünstig erwiesen, alle Frauen zu untersuchen, einschließlich derer, die keine Familienanamnese von Krebs haben. Ein Screening aller (Bevölkerungstests) über 30 auf Mutationen in BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 und PALB2 allein würde laut dieser Studie nicht nur die Kosten in einem angespannten Gesundheitssystem senken, sondern auch Tausende von Eierstock- und Brustkrebs in der

Primär- und Sekundärprävention bei Überlebenden von Eierstockkrebs

Bei Eierstockkrebspatienten kann das Vorliegen einer Mutation (BRCA oder Nicht-BRCA) das Screening auf andere Krebsarten wie Brustkrebs beeinträchtigen. Es gibt Richtlinien, die Sie mit Ihrem Arzt besprechen können.

Ein Wort von Verywell

Gentests auf Nicht-BRCA-Genmutationen sollten zusätzlich zu BRCA-Mutationen bei jedem mit Eierstockkrebs in Betracht gezogen werden. Die Ergebnisse können sich nicht nur auf Ihre aktuellen Behandlungsoptionen auswirken, sondern können auch Leitlinien für Maßnahmen zur Verringerung Ihres Risikos für andere Krebsarten im Zusammenhang mit der Mutation bieten. Darüber hinaus können Tests Ihren Familienmitgliedern wichtige Informationen liefern, die letztendlich ihr Risiko verringern können, selbst an Krebs zu erkranken (oder zumindest Krebs in den früheren Stadien zu entdecken).

Es gibt noch viel zu lernen, und die Wissenschaft rund um Nicht-BRCA-Mutationen steckt noch in den Kinderschuhen. Wenn Sie erfahren, dass Sie eine dieser Mutationen haben, ist es wichtig, einen Arzt zu finden, der sich auskennt und Erfahrung mit Patienten mit Ihrer speziellen Mutation hat. Die Suche nach anderen, die Ihre Mutation in Online-Krebs-Communitys haben, kann nicht nur Unterstützung bieten (es gibt nichts Besseres als mit jemandem zu sprechen, der "da war"), sondern ist oft eine ausgezeichnete Möglichkeit, über die neuesten Forschungsergebnisse auf dem Laufenden zu bleiben. Da keine Standards vorhanden sind, wie es bei BRCA-Mutationen der Fall ist, sollten Sie klinische Studien in Betracht ziehen. Am wichtigsten ist, dass Sie Ihr eigener Anwalt in Ihrer Krebsbehandlung sein und genügend Fragen stellen, damit Sie sicher sind, dass Sie auf dem richtigen Weg sind.