Mutations du gène non BRCA qui augmentent le risque de cancer du sein

En plus des mutations génétiques BRCA dont on parle souvent, il existe un nombre important dautres mutations génétiques héréditaires qui augmentent le risque de développer un cancer du sein. En fait, on pense que les mutations de plus de 100 gènes contribuent au risque, et le nombre de mutations du gène non BRCA qui augmentent le risque de cancer du sein devrait augmenter à mesure que nos connaissances sur la génétique du cancer augmentent.1

En plus des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2, certaines dentre elles incluent des mutations dans ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2, et plus encore. Examinons limportance de ces mutations non BRCA1/BRCA2 dans le cancer du sein familial, et certaines des caractéristiques de celles que lon trouve le plus souvent.

Cancer du sein héréditaire

On pense actuellement que 5 à 10 % des cancers du sein sont génétiques ou familiaux2 (bien que ce nombre puisse changer à mesure que nous en apprenons davantage), mais tous ces cancers ne sont pas dus à des mutations BRCA.

Au plus, 29 pour cent (et probablement beaucoup moins) des cancers du sein héréditaires sont positifs pour les mutations du gène BRCA1 ou BRCA2, et de nombreuses personnes poursuivent des tests pour les autres changements génétiques connus.

Étant donné que la science derrière le cancer héréditaire est très anxiogène, pour ne pas dire confuse et incomplète, il est utile de commencer par parler de la biologie des mutations génétiques et de la façon dont ces changements dans lADN jouent un rôle dans le développement du cancer.

Mutations génétiques héritées ou acquises

Lorsquon parle de mutations, il est important de faire la distinction entre les mutations génétiques héritées et acquises.

Les mutations génétiques acquises ou somatiques ont reçu beaucoup dattention ces dernières années, car ces mutations provoquent des changements qui entraînent la croissance du cancer. Les thérapies ciblées, des médicaments qui ciblent des voies spécifiques liées à ces changements, ont considérablement amélioré le traitement de certains cancers comme le cancer du poumon.

Les mutations acquises, cependant, ne sont pas présentes dès la naissance, mais sont plutôt formées à tout moment après la naissance dans le processus dune cellule devenant une cellule cancéreuse. Ces mutations naffectent que certaines cellules du corps. Ils ne sont pas hérités dun parent, mais plutôt "acquis" lorsque lADN des cellules est exposé aux dommages causés par lenvironnement ou à la suite des processus métaboliques normaux de la

Les mutations héréditaires ou de la lignée germinale, en revanche, sont des changements génétiques avec lesquels les gens naissent et qui sont transmis par lun ou les deux parents. Ces mutations affectent toutes les cellules du corps. Ce sont ces mutations héréditaires (et dautres changements génétiques) qui peuvent augmenter le risque quune personne développe un cancer et expliquer ce que lon appelle le cancer du sein héréditaire ou familial.

Comment les mutations génétiques héréditaires augmentent-elles le risque de cancer ?

Beaucoup de gens se demandent comment exactement un gène anormal ou des combinaisons de gènes pourraient conduire au cancer du sein, et une brève discussion sur la biologie est utile pour comprendre de nombreuses questions, telles que pourquoi toutes les personnes atteintes de ces mutations ne développent pas un cancer.

Notre ADN est un modèle ou un code qui est utilisé pour fabriquer des protéines. Lorsque la carte ou le code est erroné (comme le "lettrage" dans un gène particulier), il donne les mauvaises directions pour synthétiser une protéine. La protéine anormale est alors incapable daccomplir son travail habituel. Toutes les mutations génétiques naugmentent pas le risque de cancer, et en fait, la plupart ne le font pas. Les mutations dans les gènes responsables de la croissance et de la division des cellules, ou « mutations motrices », sont à lorigine de la croissance des cancers. Il existe deux principaux types de gènes qui, une fois mutés, peuvent entraîner une croissance incontrôlée connue sous le nom de cancer : les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs.

Plusieurs des gènes associés à un risque plus élevé de cancer du sein sont des gènes suppresseurs de tumeurs. Ces gènes codent pour des protéines qui fonctionnent pour réparer les dommages causés à lADN dans les cellules (dommages causés par les toxines dans lenvironnement ou les processus métaboliques normaux dans les cellules), servent à éliminer les cellules qui ne peuvent pas être réparées ou régulent la croissance par dautres moyens. Les gènes BRCA1 et BRCA2 sont des gènes suppresseurs de tumeurs.

Beaucoup de ces gènes sont autosomiques récessifs, ce qui signifie que chaque personne hérite dune copie du gène de chaque parent, et les deux copies doivent être mutées pour augmenter le risque de cancer. De manière simpliste, cela signifie quune combinaison de facteurs génétiques et environnementaux (une mutation acquise dans lautre gène) doit agir ensemble pour entraîner le développement dun cancer. Ajouté à cela, généralement, plusieurs mutations doivent se produire pour quune cellule devienne une cellule cancéreuse.

Pénétration des gènes

Toutes les mutations génétiques ou changements génétiques naugmentent pas le risque de cancer du sein au même degré, et il sagit dun concept important pour quiconque envisage des tests génétiques, dautant plus que de nombreuses personnes ont entendu parler du risque très élevé conféré par les mutations BRCA. La pénétrance génétique est définie comme la proportion de personnes présentant une mutation qui seront atteintes de la maladie (dans ce cas, développeront un cancer du sein).

Pour certaines mutations, le risque de cancer du sein est très élevé. Pour dautres, le risque peut être augmenté dun facteur 1,5 seulement. Ceci est important à comprendre lorsque lon parle doptions préventives possibles.

Épigénétique

Un autre concept important qui est important pour comprendre la génétique et le cancer, bien que trop complexe pour être exploré en détail ici, est celui de lépigénétique. Nous avons appris que les changements dans lADN qui nimpliquent pas de changements dans les paires de bases (nucléotides) ou les « lettres » qui codent pour une protéine, peuvent être tout aussi importants dans le développement du cancer. En dautres termes, au lieu de changements structurels dans lépine dorsale de lADN, il peut y avoir des changements moléculaires qui modifient la façon dont le message est lu ou exprimé.

Mutations génétiques non BRCA

Les mutations du gène BRCA sont lanomalie génétique la plus connue associée au cancer du sein, mais il est clair quil existe des femmes prédisposées au cancer du sein en raison de leurs antécédents familiaux, dont le test est négatif.

Une étude de 2017 a révélé que les mutations BRCA ne représentaient que 9 à 29 % des cancers du sein héréditaires. Même lorsque des tests ont été effectués pour 20 à 40 autres mutations connues, cependant, seulement 4 à 11 % des femmes ont été testées positives. En dautres termes, 64% à 86% des femmes suspectées davoir un cancer du sein héréditaire ont été testées négatives pour les mutations BRCA et 20 à 40 autres.

Cancer du sein familial non BRCA1/BRCA2

Nos connaissances sur les mutations génétiques qui augmentent le risque de cancer du sein sont encore incomplètes, mais nous savons maintenant quil existe au moins 72 mutations génétiques liées au cancer du sein héréditaire. On pense que ces mutations (et dautres encore inconnues) sont responsables de 70 à 90 % des cancers du sein héréditaires dont le test est négatif pour les mutations du gène BRCA.3 Lacronyme BRCAX a été inventé pour décrire ces autres mutations, signifiant non-BRCA1 Sein familial lié à BRCA2

Les anomalies génétiques ci-dessous diffèrent par leur fréquence, le niveau de risque associé, le type de cancer du sein auquel elles sont liées et dautres cancers associés aux mutations.

La plupart de ces cancers du sein présentent des caractéristiques similaires (telles que le type de cancer, le statut des récepteurs aux œstrogènes et le statut HER2) aux cancers du sein non héréditaires ou sporadiques, mais il existe des exceptions. Par exemple, certaines mutations sont plus fortement associées au cancer du sein triple négatif, notamment des mutations dans BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2 et RAD51D.

Variabilité au sein des mutations

Toutes les personnes qui ont les mutations génétiques suivantes ne sont pas les mêmes. En général, il peut y avoir des centaines de façons dont ces gènes sont mutés. Dans certains cas, le gène produira des protéines qui suppriment la croissance tumorale, mais les protéines ne fonctionneront pas aussi bien que la protéine normale. Avec dautres mutations, la protéine peut ne pas être produite du tout.

BRCA (Un bref examen pour la comparaison)

Les mutations du gène BRCA 1 et les mutations du gène BRCA2 sont toutes deux associées à un risque accru de développer un cancer du sein, ainsi que dautres cancers, bien que les deux diffèrent quelque peu dans ce risque.

En moyenne, 72 pour cent des femmes qui ont des mutations BRCA1 et 69 pour cent qui ont des gènes BRCA2 mutés développeront un cancer du sein avant lâge de 80 ans.

De plus, les cancers du sein associés à ces mutations peuvent différer. Les cancers du sein chez les femmes porteuses de mutations BRCA1 sont plus susceptibles dêtre triples négatifs.4 Environ 75 pour cent sont négatifs pour les récepteurs des œstrogènes, et ils sont également moins susceptibles dêtre HER2 positifs. Ils sont également plus susceptibles davoir un grade tumoral plus élevé. Les cancers du sein chez les femmes porteuses de mutations BRCA2, en revanche, sont similaires aux cancers chez les femmes qui ne sont pas porteuses de mutations génétiques BRCA.

Gène ATM (ATM Sérine/Thréonine Kinase)

Le gène ATM code pour des protéines qui aident à contrôler le taux de croissance des cellules. Ils aident également à la réparation des cellules endommagées (cellules qui ont subi des dommages à lADN causés par des toxines) en activant des enzymes qui réparent ces dommages.

Ceux qui ont deux copies du gène muté ont un syndrome autosomique récessif rare appelé ataxie-télangiectasie. Avec lataxie-télangiectasie, les protéines défectueuses augmentent non seulement le risque de cancer, mais entraînent également la mort prématurée de certaines cellules du cerveau, entraînant un trouble neurodégénératif progressif.

Les personnes qui nont quune seule copie mutée du gène (environ 1 % de la population) ont un risque à vie de 20 à 60 % de développer un cancer du sein.

On pense que les personnes porteuses de cette mutation sont prédisposées au cancer du sein à un âge précoce, ainsi quau développement dun cancer du sein bilatéral.

Le dépistage du cancer du sein par IRM du sein est recommandé à partir de 40 ans, et les femmes peuvent envisager des mastectomies préventives.5 Les personnes ayant un gène ATM muté semblent également être prédisposées aux cancers de la thyroïde et du pancréas et sont plus sensibles aux radiations.

PALB2

Les mutations du gène PALB2 sont également une cause importante de cancer du sein héréditaire. Le gène PALB2 code pour une protéine qui travaille en conjonction avec la protéine BRCA2 pour réparer lADN endommagé dans les cellules. Dans lensemble, le risque à vie de cancer du sein avec une mutation PALB2 est aussi élevé que 58 pour cent, bien que cela puisse varier selon lâge. Le risque est de 8 à 9 fois la moyenne pour les femmes de moins de 40 ans, mais environ 5 fois la moyenne pour les femmes de plus de

Parmi celles qui portent une copie du gène, 14% développeront un cancer du sein à 50 ans et 35% à 70 ans (moins quavec des mutations BRCA).

Les personnes qui ont une mutation PALB2 et développent un cancer du sein peuvent avoir un risque plus élevé de mourir de la maladie.

Les personnes qui héritent de 2 copies du gène PALB2 muté ont un type danémie de Fanconi caractérisée par un très faible nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes.

CHEK2

Le gène CHEK2 code pour une protéine qui est activée lorsque lADN est endommagé. Il active également dautres gènes impliqués dans la réparation cellulaire.

Les risques à vie pour les porteurs de mutations tronquantes CHEK2 sont de 20 % pour une femme sans parent touché, de 28 % pour une femme avec un parent au deuxième degré touché, de 34 % pour une femme avec un parent au premier degré touché et de 44 % pour une femme avec un parent au premier et au deuxième degré touché.6

Pour les hommes comme pour les femmes, le gène augmente également le risque de cancer du côlon et de lymphome non hodgkinien.

CDH1

Les mutations de CDH1 provoquent une maladie connue sous le nom de syndrome de cancer gastrique héréditaire.

Les personnes qui héritent de ce gène ont un risque à vie allant jusquà 80% de développer un cancer de lestomac et jusquà 52% de développer un cancer du sein lobulaire.

Le gène code pour une protéine (cadhérine épithéliale) qui aide les cellules à se coller les unes aux autres (lune des différences entre les cellules cancéreuses et les cellules normales est que les cellules cancéreuses manquent de ces produits chimiques dadhésion qui les font coller). Les cancers chez les personnes qui héritent de cette mutation sont plus susceptibles de métastaser.

PTEN

Les mutations du gène PTEN sont lune des mutations du gène suppresseur de tumeur les plus courantes. Le gène code pour les protéines qui régulent la croissance des cellules et aide également les cellules à se serrer les coudes.

Des mutations dans le gène semblent augmenter le risque que les cellules cancéreuses se détachent dune tumeur et se métastasent. PTEN est associé à un syndrome appelé syndrome de tumeur hamartome PTEN ainsi quau syndrome de Cowden.7

Les femmes porteuses dune mutation PTEN ont un risque à vie de développer un cancer du sein jusquà 85 pour cent, et ont également un risque accru de modifications mammaires bénignes telles que la maladie fibrokystique, ladénose et la papillomatose intracanalaire.

Les mutations sont également liées à un risque accru de cancer de lutérus (et de fibromes utérins bénins), de cancer de la thyroïde, de cancer du côlon, de mélanome et de cancer de la prostate.

Les symptômes non liés au cancer comprennent une grosse tête (macrocéphalie) et la tendance à former des tumeurs bénignes appelées hamartomes.

STK11

Des mutations dans STK11 sont associées à une maladie génétique connue sous le nom de syndrome de Peutz-Jegher. STK11 est un gène suppresseur de tumeur impliqué dans la croissance cellulaire.

En plus dun risque accru de cancer du sein (avec un risque à vie allant jusquà 50 %), le syndrome comporte un risque accru de nombreux cancers, dont certains comprennent le cancer du côlon, le cancer du pancréas, le cancer de lestomac, le cancer de lovaire, le cancer du poumon, cancer de lutérus, et plus encore.

Les affections non cancéreuses associées à la mutation comprennent des polypes non cancéreux dans le tube digestif et le système urinaire, des taches de rousseur sur le visage et lintérieur de la bouche, etc. Le dépistage du cancer du sein est souvent recommandé pour les femmes à partir de la vingtaine, et souvent avec une IRM avec ou sans mammographie.

TP53

Le gène TP53 code pour des protéines qui arrêtent la croissance des cellules anormales.

Ces mutations sont extrêmement courantes dans le cancer, des mutations acquises dans le gène p53 étant trouvées dans environ 50 pour cent des cancers.

Les mutations héréditaires sont moins fréquentes et associées à des affections connues sous le nom de syndrome de Li-Fraumeni ou syndrome de type Li-Fraumeni (qui présente un risque de cancer plus faible). La majorité des personnes qui héritent de la mutation développent un cancer à lâge de 60 ans et, en plus du cancer du sein, sont susceptibles de développer un cancer des os, un cancer des surrénales, un cancer du pancréas, un cancer du côlon, un cancer du foie, des tumeurs cérébrales, une leucémie, etc. 8 Il nest pas rare que les personnes atteintes de la mutation développent plus dun cancer primitif.

On pense que les mutations héréditaires du gène p53 représentent environ 1% des cas de cancer du sein héréditaire. Les cancers du sein associés à la mutation sont souvent HER2 positifs et ont un grade tumoral élevé.

Syndrome de Lynch

Le syndrome de Lynch ou cancer colorectal héréditaire sans polypose est associé à des mutations dans plusieurs gènes différents, notamment PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 et EPCAM.

Le SPM2, en particulier, a été associé à un risque double de cancer du sein. Le gène fonctionne comme un gène suppresseur de tumeur, codant pour une protéine qui répare lADN endommagé.

En plus du cancer du sein, ces mutations comportent un risque élevé de cancers du côlon, des ovaires, de lutérus, de lestomac, du foie, de la vésicule biliaire, de lintestin grêle, des reins et du cerveau.

Autres mutations

Il existe plusieurs autres mutations génétiques associées à un risque accru de développer un cancer du sein, et on sattend à ce que dautres soient découvertes dans un proche avenir. Certains dentre eux incluent :

• BRIP1

• BARDE1

• MRE11A

• NBN

• RAD50

• RAD51C

• SEC23B

• BLM

• MUTYH

Cancer du sein et tests génétiques

À lheure actuelle, des tests sont disponibles pour les mutations du gène BRCA, ainsi que les mutations ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B et TP53, ce domaine devant sétendre. dramatiquement dans un futur proche.

La disponibilité de ces tests soulève cependant de nombreuses questions. Par exemple, qui pourrait avoir un cancer du sein héréditaire et qui devrait être testé ? Que faire en cas de test positif pour lun de ces gènes ?

Idéalement, tout test ne devrait être effectué quavec les conseils et laide dun conseiller en génétique. Il y a deux raisons à cela.

La première est quil peut être dévastateur dapprendre que vous êtes porteur dune mutation qui peut augmenter votre risque, et les conseils dune personne qui connaît la prise en charge et le dépistage recommandés sont inestimables.

Comme indiqué précédemment, certaines mutations confèrent un risque élevé et dautres un risque beaucoup plus faible. Certaines mutations peuvent être plus préoccupantes plus tôt dans la vie (par exemple, dans la vingtaine), tandis que dautres peuvent ne pas nécessiter de dépistage précoce. Un conseiller en génétique peut vous aider à découvrir ce qui est actuellement recommandé en ce qui concerne le dépistage de votre mutation particulière tout en tenant compte de tout autre facteur de risque que vous pourriez avoir.

Lautre raison pour laquelle le conseil génétique est si important est que vous pouvez avoir un risque important de développer un cancer du sein même si vos tests sont négatifs. Il y a encore beaucoup à apprendre, et un conseiller en génétique peut vous aider à examiner vos antécédents familiaux pour voir si vous présentez un risque élevé malgré des tests négatifs, et planifier le dépistage en conséquence.

Soutien pour le cancer du sein héréditaire

Tout comme les personnes qui ont reçu un diagnostic de cancer du sein ont besoin de soutien, celles qui portent des gènes qui augmentent le risque ont besoin de soutien. Heureusement, il existe des organisations qui se concentrent spécifiquement sur le soutien aux personnes dans cette situation.

Une organisation, FORCE, qui est un acronyme pour Facing Our Risk of Cancer Empowered, propose une ligne dassistance, un babillard et des informations pour ceux qui sont confrontés à un cancer héréditaire.

Dautres organisations et communautés de soutien sont disponibles pour aider les personnes à faire face aux décisions liées à un diagnostic de cancer du sein héréditaire.

Le terme « previvor » a été inventé par FORCE pour décrire les personnes qui survivent à une prédisposition au cancer du sein. Si cest la situation à laquelle vous êtes confronté, vous nêtes pas seul, et en utilisant le hashtag #previvor, vous pouvez en trouver beaucoup dautres sur Twitter et dautres médias sociaux.

Un mot de Verywell

Il peut être écrasant de découvrir les nombreuses mutations génétiques différentes qui augmentent le risque de cancer du sein au-delà des mutations BRCA, mais ces "autres" mutations sont dune importance significative sachant que les mutations BRCA représentent une minorité relative de cancers du sein familiaux. Dans le même temps, la science qui étudie le cancer du sein héréditaire en est encore à ses balbutiements et il y a beaucoup à apprendre. Si vous craignez davoir une mutation ou si vous avez appris que cest le cas, il est utile den apprendre le plus possible. Les organisations de lutte contre le cancer héréditaire telles que FORCE peuvent non seulement vous fournir de plus amples informations, mais peuvent également vous aider à entrer en contact avec dautres personnes confrontées à des problèmes et à des préoccupations similaires.