Quest-ce quun rétrovirus

Le virus de limmunodéficience humaine (VIH) est un rétrovirus dont les gènes sont codés avec de lacide ribonucléique (ARN) au lieu de lacide désoxyribonucléique (ADN).

Un rétrovirus diffère dun virus traditionnel dans la façon dont il infecte, se réplique et provoque la maladie.

Le VIH est lun des deux seuls rétrovirus humains de sa classe, lautre étant le virus T-lymphotrope humain (HTLV).

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Quest-ce quun rétrovirus ?

Le VIH et le HTLV sont classés comme virus à ARN du groupe IV de la famille des Retroviridae. Ils fonctionnent en insérant leur matériel génétique dans une cellule puis en modifiant sa structure génétique et sa fonction afin de se répliquer.

Le VIH est en outre classé comme un lentivirus, un type de rétrovirus qui se lie à une protéine spécifique appelée CD4.

Les virus Retroviridae peuvent infecter les mammifères (y compris les humains) et les oiseaux et sont connus pour provoquer des troubles de limmunodéficience ainsi que des

Leur caractéristique déterminante est une enzyme appelée transcriptase inverse, qui transcrit lARN en ADN.

Dans la plupart des cas, les cellules convertissent lADN en ARN afin quil puisse être transformé en diverses protéines. Mais chez les rétrovirus, ce processus se déroule en sens inverse (doù la partie « rétro »), où lARN viral est transformé en ADN.1

Comment le VIH infecte

Le VIH diffère du HTLV en ce que ce dernier est un deltarétrovirus. Alors que les deux sont caractérisés par une transcription inverse, les lentivirus se répliquent agressivement, tandis que les deltarétrovirus ont une réplication active minimale une fois quune infection a été établie.2

Pour que le VIH infecte dautres cellules du corps, il passe par un cycle de vie (ou de réplication) en sept étapes, ce qui entraîne la transformation dune cellule hôte en une usine génératrice de VIH. Voici ce qui se passe :

• Liaison : Après avoir trouvé et attaqué une cellule CD4, le VIH sattache aux molécules à la surface de la cellule CD4.

• Fusion : Une fois les cellules liées entre elles, lenveloppe virale du VIH fusionne avec la membrane cellulaire CD4, permettant au VIH dentrer dans la cellule CD4.

• Transcription inverse : une fois quil est entré dans une cellule CD4, le VIH libère puis utilise une enzyme transcriptase inverse pour convertir son ARN en ADN.

• Intégration : La transcription inverse donne au VIH la possibilité dentrer dans le noyau de la cellule CD4, où, une fois à lintérieur, il libère une autre enzyme appelée intégrase, quil utilise pour insérer son ADN viral dans lADN de la cellule hôte.

• Réplication : maintenant que le VIH est intégré dans lADN de la cellule CD4 hôte, il commence à utiliser la machinerie déjà à lintérieur de la cellule CD4 pour créer de longues chaînes de protéines, qui sont les éléments constitutifs dun plus grand nombre de VIH.

• Assemblage : Maintenant, les nouveaux ARN du VIH et protéines du VIH fabriqués par la cellule hôte CD4 se déplacent vers la surface de la cellule et forment un VIH immature (non infectieux).

• Bourgeonnement : Ce VIH immature, qui nest pas capable dinfecter une autre cellule CD4, se fraie un chemin hors de la cellule CD4 hôte. Là, il libère une autre enzyme du VIH appelée protéase, qui brise les longues chaînes protéiques du virus immature. Ce faisant, il crée le virus mature et maintenant infectieux, qui est maintenant prêt à infecter dautres cellules CD4.3

Cibles pour la thérapie

En comprenant les mécanismes de réplication décrits ci-dessus, les scientifiques sont capables de cibler et de bloquer certaines étapes du cycle de vie du VIH.

En perturbant sa capacité à se répliquer, la population virale peut être supprimée à des niveaux indétectables, ce qui est lobjectif des médicaments antirétroviraux anti-VIH.

Actuellement, il existe neuf classes différentes de médicaments antirétroviraux utilisés pour traiter le VIH, regroupés par stade du cycle de vie quils bloquent :

Inhibiteur dentrée/dattachement

Ce quils font : se lier à une protéine sur la surface externe du VIH, empêchant le VIH dentrer dans les cellules CD4.

Médicament(s) de cette classe : Fostemsavir

Inhibiteur de post-attachement

Ce quils font : Bloquer les récepteurs CD4 à la surface de certaines cellules immunitaires dont le VIH a besoin pour pénétrer dans les cellules.

Médicament(s) de cette classe : Ibalizumab-uiyk

Inhibiteur de fusion

Ce quils font : Empêcher le VIH dentrer dans les cellules CD4 du système immunitaire.

Médicament(s) de cette classe : Enfuvirtide

Antagonistes du CCR5

Ce quils font : Bloquer les corécepteurs CCR5 à la surface de certaines cellules immunitaires dont le VIH a besoin pour pénétrer dans les cellules.

Médicament(s) de cette classe : Maraviroc

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)

Ce quils font : Bloquer la transcriptase inverse, une enzyme dont le VIH a besoin pour se reproduire.

Médicament(s) de cette classe : Abacavir, emtricitabine, lamivudine, fumarate de ténofovir disoproxil, zidovudine

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Ce quils font : se lier à la transcriptase inverse, puis laltérer, une enzyme dont le VIH a besoin pour se reproduire.

Médicament(s) de cette classe : Doravirine, éfavirenz, étravirine, névirapine, rilpivirine

Inhibiteurs de la protéase (IP)

Ce quils font : Bloquer la protéase du VIH, une enzyme dont le VIH a besoin pour se reproduire.

Médicament(s) de cette classe : Atazanavir, darunavir, fosamprénavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir

Inhibiteur de transfert de brin intégrase (INSTI)

Ce quils font : Bloquer lintégrase du VIH, une enzyme dont le VIH a besoin pour se reproduire.

Médicament(s) de cette classe : Cabotegravir, dolutégravir, raltégravir

Enhancers pharmacocinétiques ("boosters")

Ce quils font : Utilisé dans le traitement du VIH pour augmenter lefficacité dun médicament anti-VIH inclus dans un régime anti-VIH.

Médicament(s) de cette classe : Cobicistat4

Pourquoi ny a-t-il pas un seul médicament antirétroviral qui puisse tout faire ?

En raison de la forte variabilité génétique du VIH, une thérapie antirétrovirale combinée est nécessaire pour bloquer les différentes étapes du cycle de vie et assurer une suppression durable. À ce jour, aucun médicament antirétroviral nest capable de le faire.

Défis et objectifs

Les lentivirus se répliquent agressivement avec un temps de doublement de 0,65 jour pendant linfection aiguë, mais ce processus de réplication est sujet à erreur. Cela se traduit par un taux élevé de mutation, au cours duquel plusieurs variantes du VIH peuvent se développer chez une personne en une seule journée.

Beaucoup de ces variantes sont non viables et incapables de survivre. Dautres sont viables et posent des défis pour le traitement et le développement de vaccins.5

Résistance aux médicaments

Un défi important pour traiter efficacement le VIH est la capacité du virus à muter et à se reproduire pendant quune personne prend des médicaments antirétroviraux.

Cest ce quon appelle la résistance aux médicaments contre le VIH (HIVDR), et cela peut compromettre lefficacité des options thérapeutiques actuelles et lobjectif de réduction de lincidence, de la mortalité et de la morbidité du VIH.6

VIH de type sauvage

La résistance aux médicaments contre le VIH peut se développer à la suite de quelque chose appelé VIH de « type sauvage », qui est la variante prédominante dans le pool viral non traité, grâce au fait quil peut survivre alors que dautres variantes ne le peuvent pas.

La population virale ne peut commencer à changer quune fois quune personne commence à prendre des médicaments antirétroviraux.7

Étant donné que le VIH non traité se réplique si rapidement et comprend fréquemment des mutations, il est possible quune mutation puisse se former, capable dinfecter les cellules hôtes et de survivre même si la personne prend des médicaments antirétroviraux.

Il est également possible que la mutation résistante aux médicaments devienne la variante dominante et prolifère. De plus, une résistance peut se développer en raison dune mauvaise adhésion au traitement, ce qui entraîne une multirésistance aux médicaments et un échec du traitement.8

Parfois, lorsque les gens sont nouvellement infectés par le VIH, ils héritent dune souche résistante du virus de la personne qui les a infectés, ce quon appelle la résistance transmise. Il est même possible quune personne nouvellement infectée hérite dune profonde résistance multimédicamenteuse à plusieurs classes de médicaments contre le VIH.9

Les nouveaux traitements contre le VIH offrent une meilleure protection contre les mutations

Là où certains médicaments anti-VIH plus anciens comme Viramune (névirapine) et Sustiva (éfavirenz) peuvent développer une résistance au VIH avec une seule mutation, les nouveaux médicaments nécessitent de nombreuses mutations avant que léchec ne se produise.10

Développement de vaccins

Lun des obstacles les plus importants à la création dun vaccin contre le VIH largement efficace est la diversité génétique et la variabilité du virus lui-même. Au lieu de se concentrer sur une seule souche de VIH, les chercheurs doivent tenir compte du fait quelle se réplique si rapidement.

Réplication du VIH

Le cycle de réplication du VIH prend un peu plus de 24 heures.11

Et bien que le processus de réplication soit rapide, ce nest pas le plus précis qui produit à chaque fois de nombreuses copies mutées, qui se combinent ensuite pour former de nouvelles souches au fur et à mesure que le virus se transmet entre différentes personnes.

Par exemple, dans le VIH-1 (une seule souche de VIH), il existe 13 sous-types et sous-sous-types distincts qui sont liés géographiquement, avec une variation de 15 à 20 % au sein des sous-types et une variation allant jusquà 35 % entre les sous-types.3

Non seulement est-ce un défi dans la création dun vaccin, mais aussi parce que certaines des souches mutées sont résistantes au TAR, ce qui signifie que certaines personnes ont des mutations plus agressives du virus.4

Un autre défi dans le développement dun vaccin est ce quon appelle les réservoirs latents, qui sont établis au début de linfection par le VIH et peuvent efficacement cacher le virus à la détection immunitaire, ainsi que les effets du TAR.

Cela signifie que si le traitement est arrêté, une cellule infectée de manière latente peut être réactivée, provoquant une nouvelle production de VIH par la cellule.

Alors que le TAR peut supprimer les niveaux de VIH, il ne peut pas éliminer les réservoirs de VIH latents, ce qui signifie que le TAR ne peut pas guérir linfection par le VIH.

Défis des réservoirs latents du VIH

Tant que les scientifiques ne seront pas en mesure déliminer les réservoirs latents du VIH, il est peu probable quun vaccin ou une approche thérapeutique éradique complètement le virus.5

Il y a aussi le défi de lépuisement immunitaire qui accompagne une infection à VIH à long terme. Il sagit de la perte progressive de la capacité du système immunitaire à reconnaître le virus et à lancer une réponse appropriée.

Tout type de vaccin contre le VIH, de remède contre le sida ou de tout autre traitement doit être créé en tenant compte de lépuisement immunitaire, en trouvant des moyens de traiter et de compenser les capacités décroissantes du système immunitaire dune personne au fil du temps.6

Avancées dans la recherche sur les vaccins contre le VIH

Cependant, il y a eu quelques progrès dans la recherche sur les vaccins, y compris une stratégie expérimentale appelée kick-and-kill. On espère que la combinaison dun agent dinversion de latence avec un vaccin (ou dautres agents stérilisants) peut réussir avec une stratégie expérimentale curative connue sous le nom de kick-and-kill (alias shock-and-kill).

Il sagit essentiellement dun processus en deux étapes :

• Premièrement, des médicaments appelés agents dinversion de latence sont utilisés pour réactiver le VIH latent qui se cache dans les cellules immunitaires (la partie « coup de pied » ou « choc »).

• Ensuite, une fois les cellules immunitaires réactivées, le système immunitaire du corps ou les médicaments anti-VIH peuvent cibler et tuer les cellules réactivées.

Malheureusement, les agents dinversion de latence seuls ne sont pas capables de réduire la taille des réservoirs viraux.

De plus, certains des modèles de vaccins les plus prometteurs à ce jour impliquent des anticorps largement neutralisants (bNAbs), un type rare danticorps capable de cibler la majorité des variants du VIH.

Les BNAb ont été découverts pour la première fois chez plusieurs contrôleurs délite du VIH qui semblent avoir la capacité de supprimer la réplication virale sans TAR et ne présentent aucun signe de progression de la maladie. Certains de ces anticorps spécialisés, comme le VRC01, sont capables de neutraliser plus de 95 % des variants du VIH.7

Actuellement, les chercheurs sur les vaccins tentent de stimuler la production de bNAbs.

Une étude de 2019 impliquant des singes est prometteuse. Après avoir reçu une seule injection dun vaccin contre le VIH, six des 12 singes de lessai ont développé des anticorps qui ont considérablement retardé linfection et, dans deux cas, lont même empêchée.8

Cette approche en est encore aux premiers stades des essais sur lhomme, bien quen mars 2020, il ait été annoncé que pour la première fois, les scientifiques étaient capables de concevoir un vaccin qui induisait des cellules humaines à générer des bNAb.9

Il sagit dun développement notable, après des années détudes passées, qui, jusquà présent, ont été entravées par labsence dune réponse bNAb robuste ou spécifique.

Vecteurs du VIH en thérapie génique

Le VIH inactivé est maintenant exploré en tant que système dadministration potentiel pour traiter dautres maladies, notamment :

• Leucémie

• Déficit immunitaire combiné sévère (SCID)

• Leucodystrophie métachromatique

En transformant le VIH en un vecteur non infectieux, les scientifiques pensent pouvoir utiliser le virus pour transmettre un codage génétique aux cellules que le VIH infecte de préférence.12

Un mot de Verywell

En comprenant mieux le fonctionnement des rétrovirus, les scientifiques ont pu développer de nouveaux médicaments.

Mais même sil existe maintenant des options de traitement qui nexistaient pas auparavant, la meilleure chance dune personne de vivre longtemps et en bonne santé avec le VIH consiste à être diagnostiquée le plus tôt possible, via des tests réguliers.

Un diagnostic précoce signifie un accès plus rapide au traitement, sans parler de la réduction des maladies associées au VIH et de laugmentation de lespérance de vie.