Chimiothérapie au trioxyde darsenic (ATO)

Le trioxyde darsenic, également connu sous le nom dATO, ou trisenoxis, est un traitement anticancéreux pour un sous-type de leucémie myéloïde aiguë connue sous le nom de leucémie aiguë promyélocytaire, ou APL. Ce sous-type de leucémie est également appelé sous-type M3 de leucémie myéloïde aiguë.

Les résultats utilisant lATO dans le traitement des patients nouvellement diagnostiqués avec un risque faible à intermédiaire de LAP ont été très favorables. Ces succès ont également stimulé la recherche scientifique sur lutilisation potentielle de lATO dans de nombreux cancers autres que lAPL, y compris les tumeurs malignes non leucémiques telles que le cancer du côlon métastatique et la tumeur cérébrale, le glioblastome multiforme.

LATO est souvent associé à lacide tout-trans rétinoïque (ATRA), un agent rétinoïde utilisé dans le traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire. Les composés rétinoïdes peuvent se lier aux récepteurs des cellules pour avoir des actions importantes sur les cycles de vie cellulaires. Lassociation ATRA plus ATO sest avérée supérieure à ATRA plus chimiothérapie dans le traitement des patients à risque standard atteints de leucémie aiguë promyélocytaire (LPA) nouvellement diagnostiquée.

Comment fonctionne lATO ?

Le mécanisme daction de lATO nest pas complètement compris.

Dans des études de laboratoire sur des cellules de leucémie promyélocytaire humaine, lATO a provoqué des modifications de lapparence des cellules ainsi que des ruptures de lADN, qui indiquent toutes deux un processus appelé apoptose ou mort cellulaire programmée.

LATO endommage également la protéine de fusion produite par ces cellules promyélocytaires, appelée leucémie promyélocytaire/récepteur dacide rétinoïque-alpha (PML/RAR alpha). Les protéines de fusion sont des protéines créées par la jonction de deux ou plusieurs gènes qui codent à lorigine pour des protéines distinctes.

ATO pour APL

LATO est approuvé pour une utilisation dans le traitement de certains cas de leucémie aiguë promyélocytaire, ou APL, comme suit :

• LAP à risque faible à intermédiaire nouvellement diagnostiquée, dans laquelle lATO est utilisé en combinaison avec lacide tout-trans-rétinoïque, ou ATRA.

• LAP en rechute/réfractaire, chez les personnes dont les traitements antérieurs comprenaient un rétinoïde et une chimiothérapie, en présence de certains changements génétiques dans les cellules cancéreuses, la translocation t(15;17) et/ou la présence de leucémie promyélocytaire/récepteur de lacide rétinoïque -alpha (PML/RAR-alpha).

Le nombre de globules blancs (WBC) dune personne lors de la présentation ou au moment de lévaluation et du diagnostic initiaux de lAPL est souvent utilisé pour créer ces groupes à risque dAPL, les catégories suivantes étant utilisées :

• APL à risque faible ou intermédiaire = nombre initial de globules blancs 10 000/microL ;

• APL à haut risque = nombre initial de globules blancs > 10 000/microL.

La sécurité et lefficacité de lATO chez les enfants jusquà 17 ans nont pas été établies. Aucune donnée nest disponible pour les enfants de moins de 5 ans, et les données sont limitées chez les enfants plus âgés : dans une analyse, sept patients de moins de 18 ans (intervalle de 5 à 16 ans) ont été traités par ATO à la dose recommandée de 0,15 mg/ kg/jour, et cinq patients ont obtenu une réponse complète.

Les taux de réponse des autres sous-types de LAM à lATO nont pas été examinés. Des études avec lATO sont en cours et à lavenir, il pourrait y avoir diverses applications supplémentaires pour cet agent dans le traitement du cancer.

ATO + ATRA comme thérapie dinduction

Le traitement de la LPA diffère de celui des autres types de LAM. La première étape du traitement, connue sous le nom dinduction, vise à provoquer une rémission et consiste à forcer les cellules anormales de lAPL, les promyélocytes, à se développer en cellules plus normales.

Lacide tout-trans-rétinoïque, ou ATRA, est un médicament non chimiothérapeutique qui est souvent utilisé pour linduction, car il force les promyélocytes malins à mûrir en neutrophiles. Il sagit dun composé apparenté à la vitamine A. Cependant, lATRA seul nest généralement pas suffisant pour induire une rémission, cest-à-dire que les rémissions avec lATRA seul ont tendance à être de courte durée, ne durant que quelques mois.

Ainsi, lATRA est généralement associé à dautres agents pour induire une rémission chez les personnes atteintes de LAP. LATRA associé à une chimiothérapie à base danthracycline est le traitement standard pour lequel il existe lexpérience clinique la plus étendue et la plus grande quantité de données.

Cependant, lutilisation de lATO (le cas échéant) avec lATRA, à la place de la chimiothérapie standard à base danthracycline, présente un certain intérêt. Initialement, cela était considéré comme une option pour les personnes qui ne pouvaient pas tolérer la chimiothérapie à base danthracycline. Des données dessais cliniques récents suggèrent cependant que lassociation ATRA + ATO peut produire des résultats tout aussi bons, voire supérieurs, aux régimes standard combinant ATRA et chimiothérapie chez les bons types de patients.

La plupart des données ATRA + ATO proviennent détudes dans lesquelles des personnes présentaient une LAP à faible risque et une LAP à risque intermédiaire ; il y a moins dinformations disponibles sur la façon dont ATRA + ATO pourrait se comparer à ATRA + chimio chez les patients atteints de LAP à haut risque.

Thérapies de consolidation

Comme pour les autres types de LAM, les patients atteints de LAP reçoivent un traitement supplémentaire, bien après la fin de leur régime dinduction initial, et ce traitement ultérieur est connu sous le nom de thérapie de consolidation.

Les schémas thérapeutiques spécifiques utilisés dépendent en partie des traitements administrés comme thérapie dinduction. Voici des exemples de thérapies de consolidation :

• Anthracycline + ATRA pendant quelques cycles (différentes anthracyclines peuvent être utilisées dans différents cycles)

• Anthracycline + cytarabine pendant au moins 2 cycles

• ATO pendant 2 cycles sur environ 75 jours, puis ATRA + anthracycline pendant 2 cycles

• ATRA plus ATO pour plusieurs cycles

Thérapies dentretien

Pour certains patients atteints de LAP, la consolidation peut être suivie dun traitement dentretien par ATRA pendant au moins un an. Parfois, de faibles doses des médicaments de chimiothérapie 6-mercaptopurine (6-MP) et du méthotrexate sont également administrées.

ATO pour dautres sites de maladiesRecherche préliminaire

Les succès obtenus avec lATO dans le traitement de lAPL ont stimulé lintérêt scientifique pour les rôles potentiels de lATO dans le traitement dautres tumeurs malignes.

Dans de nombreux cas, la recherche est très préliminaire, parfois limitée à des éprouvettes et à des études animales, cependant, le fait que lATO soit exploré dans une telle variété de sites et de contextes de maladie est, en soi, remarquable.

Voici un échantillon de ces différentes directions de recherche.

Métastases pulmonaires du cancer du côlon

La thérapie adoptive par lymphocytes T est un traitement utilisé pour aider le système immunitaire à combattre le cancer et dautres maladies. Les lymphocytes T sont prélevés sur le patient et cultivés en laboratoire pour maximiser les chances dune réponse immunitaire réussie, puis réinjectés dans le patient pour lutter contre le cancer.

Dans une étude animale réalisée par Wang et ses collègues publiée dans Oncotarget, lATO combiné à des cellules T cytotoxiques a eu un effet synergique et un temps de survie prolongé dans un modèle de métastase pulmonaire de cancer du côlon. Wang et les chercheurs ont noté que les succès de la thérapie adoptive par cellules T sont souvent attribués à la réduction des cellules T régulatrices et que lATO peut avoir des effets positifs en épuisant ces cellules.

Métastases pulmonaires du cancer du foie

Compte tenu du succès de lATO dans lAPL, les chercheurs se sont demandé si lATO pouvait avoir un effet similaire dans le cancer du foie. Il a été démontré que les perfusions dATO inhibent la croissance tumorale dans le cancer du foie, selon un rapport de Lu et ses collègues.

De plus, lATO serait un médicament efficace dans le traitement des métastases pulmonaires du cancer du foie avec des douleurs cancéreuses associées. Lu et ses collègues ont noté que des études ont montré que lATO peut inhiber linvasion et la métastase des cellules cancéreuses du foie en inhibant une protéine appelée RhoC et que RhoC et sa molécule cousine, lezrine, peuvent être impliquées dans la fonction anti-tumorale de lATO.

Par conséquent, ils visaient à étudier le mécanisme dinhibition des cellules métastatiques du cancer du foie par lATO. Ils ont utilisé les modèles dexpression de lezrine avant et après le traitement ATO comme fenêtre dobservation, et ils ont découvert que le traitement ATO peut considérablement réguler à la baisse lexpression de lezrine dans le cancer du foie.

Glioblastome multiforme

Le glioblastome multiforme, ou GBM, est une tumeur cérébrale agressive à croissance rapide. Cest le type de cancer qui a coûté la vie à Ted Kennedy et celui que le sénateur John McCain a été diagnostiqué en 2017.

Il a été rapporté que le trioxyde darsenic inhibe mais ne régresse pas la croissance dune grande variété de tumeurs solides, y compris le GBM à une dose cliniquement sûre (12 M). Yoshimura et ses collègues ont noté quune faible concentration (2 M) de trioxyde darsenic pourrait induire la différenciation des cellules GBM et peut également améliorer leffet dautres thérapies anticancéreuses lorsquelles sont utilisées en combinaison dans leur étude sur la souris, et lespoir est que cela puisse représenter de nouvelles opportunités pour les futures thérapies GBM.

Ostéosarcome

Lostéosarcome est un cancer des os courant et les taux de guérison nont pas beaucoup évolué au cours des 25 à 30 dernières années.

Un processus appelé autophagie fait référence à vos lysosomes cellulaires dégradant et éliminant les agrégats de protéines et les organites endommagés essentiellement, en éliminant les déchets, pour garder le cytoplasme des cellules propre.

La modulation de lautophagie a été considérée comme une stratégie thérapeutique potentielle pour lostéosarcome, et létude précédente a indiqué que lATO présente une activité anti-cancérigène significative.

Wu et ses collègues ont récemment montré que lATO augmentait lactivité de lautophagie dans les cellules expérimentales dostéosarcome humain (lignée cellulaire MG-63). Fait intéressant, le blocage de lautophagie (à laide de médicaments ou de génie génétique) a diminué la mort cellulaire induite par lATO, suggérant que lATO déclenche la mort cellulaire autophagique dans les cellules MG-63.

Wu et ses collègues ont conclu que, prises ensemble, ces données démontrent que lATO induit la mort des cellules de lostéosarcome en induisant une autophagie excessive, qui est médiée par la voie ROS-TFEB. La présente étude propose un nouveau mécanisme anti-tumoral de traitement ATO dans lostéosarcome.

Un mot de Verywell

Au cours des trente dernières années, lAPL est passée dune maladie hautement mortelle à une maladie hautement curable. Les stratégies de traitement avec lATRA, la chimiothérapie et, plus récemment, lATO, sont considérées comme déterminantes dans ces avancées.

Avec ces avancées, il reste cependant encore un territoire non réglé. Linnocuité et lefficacité à plus long terme de lATO peuvent être envisagées ici, bien que les données à long terme avec ATO + ATRA rapportées jusquà présent aient été favorables. Un autre domaine instable pourrait être celui des thérapies dentretien préférées à lère de lATRA/ATO.