Quest-ce que langiogenèse dans le cancer

Langiogenèse est définie comme la formation de nouveaux vaisseaux sanguins pour soutenir la croissance des tissus. Il est nécessaire au développement dun bébé, et « bon » dans le cadre de la réparation tissulaire, mais mauvais dans le cadre du cancer. Langiogenèse est, en fait, une caractéristique du cancer, étant nécessaire à la fois à la croissance (progression) et à la propagation (métastase) du cancer. Avant quune tumeur ne puisse atteindre une taille supérieure à quelques millimètres, de nouveaux vaisseaux sanguins sont nécessaires pour assurer un approvisionnement adéquat en oxygène et en nutriments aux cellules. Étant donné que les tumeurs ne peuvent pas se développer en labsence dangiogenèse, les médicaments appelés angiogenèse sont maintenant utilisés avec plusieurs types de cancer.

Langiogenèse implique la germination ou la scission de nouveaux vaisseaux à partir de vaisseaux sanguins déjà présents (vascularisation existante), contrairement au terme vasculogenèse qui signifie « origine » de nouveaux vaisseaux sanguins. En raison de son importance, langiogenèse est soigneusement régulée par les deux substances qui stimulent et inhibent le processus.

Définition et bases

Le terme angiogenèse est dérivé des mots racines angio, qui signifie sang, et genèse, qui signifie formation. Le terme lymphangiogenèse fait référence à la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et de vaisseaux lymphatiques.

Histoire

Le concept dangiogenèse a été émis pour la première fois il y a quelques siècles, mais la dépendance de la croissance tumorale sur langiogenèse na été bien comprise quau début des années 1970, lorsque Judah Folkman a soupçonné que la prévention de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans les petits cancers pouvait empêcher leur croissance. Le premier médicament inhibant langiogenèse a été approuvé en 2004.

Bonne ou mauvaise angiogenèse (normale ou anormale)

Langiogenèse peut être un processus corporel normal et sain lorsque de nouveaux vaisseaux sanguins sont nécessaires. Il se produit dans le cadre de la croissance chez les enfants, lorsque la muqueuse utérine est éliminée chaque mois chez les femmes menstruées et lorsque de nouveaux vaisseaux sanguins sont nécessaires au cours du processus de cicatrisation. Les chercheurs cherchent en fait des moyens de stimuler langiogenèse dans le cadre de lésions tissulaires, comme après une crise cardiaque.

Comme pour de nombreux processus dans le corps, cependant, il existe un équilibre délicat. Avec le cancer, cette formation de nouveaux vaisseaux sanguins (angiogenèse) est ce qui permet aux tumeurs de se développer.

Langiogenèse signifie essentiellement la même chose que la néovascularisation, bien que la néovascularisation se réfère à tout type de vaisseau sanguin (artère, veine, capillaire, vaisseau lymphatique).

Angiogenèse vs Vasculogenèse

Il existe un certain nombre de termes qui décrivent la croissance des vaisseaux sanguins avec quelques différences importantes. Langiogenèse fait référence à lutilisation de vaisseaux sanguins préexistants. La vasculogenèse, en revanche, fait référence à la formation de novo (originale) de vaisseaux sanguins dans lembryon. Ces vaisseaux sanguins de novo proviennent de cellules immatures appelées angioblastes qui se différencient (deviennent plus matures) en cellules endothéliales. (Cependant, certaines recherches suggèrent que la vasculogenèse pourrait jouer un rôle dans certains cancers.)

Le rôle de langiogenèse dans la croissance du cancer

Langiogenèse présente un intérêt dans le cancer car les cancers nécessitent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins pour se développer et se métastaser. Pour que les cancers atteignent une taille supérieure à environ un millimètre (1 mm), langiogenèse doit avoir lieu. Les cancers le font en sécrétant des substances qui stimulent langiogenèse et, par conséquent, la croissance du cancer.

Rôle dans les métastases (propagation)

En plus dêtre un processus nécessaire pour que les cancers se développent et envahissent les tissus voisins, langiogenèse est nécessaire pour que des métastases se produisent. Pour que les cellules cancéreuses voyagent et établissent une nouvelle maison quelque part au-delà de leur origine, ces cellules doivent amener de nouveaux vaisseaux sanguins pour soutenir leur croissance dans leurs nouveaux emplacements.

Le processus dangiogenèse

Le processus dangiogenèse implique plusieurs étapes impliquant les cellules endothéliales (les cellules qui tapissent les vaisseaux). Ceux-ci inclus:

• Initiation : Le processus dangiogenèse doit être activé par un certain signal (avant cela, on pense que les vaisseaux sanguins doivent se dilater et devenir plus perméables)

• Germination et croissance (prolifération)

• Migration

• Formation de tubes

• Différenciation (maturation)

Les cancers recrutent également des cellules appelées péricytes qui sont importantes pour soutenir les nouveaux vaisseaux sanguins.

Lensemble du processus est soigneusement régulé par des protéines qui peuvent faire pencher la balance dans les deux sens ; soit en activant soit en inhibant langiogenèse. À chacune de ces étapes, le microenvironnement tumoral, ou tissu normal qui entoure une tumeur, joue un rôle crucial.

Quand cela se produit

Ordinairement, langiogenèse peut être considérée comme étant « éteinte ». Lorsque de nouveaux vaisseaux sanguins sont nécessaires pour la réparation dune plaie ou après la menstruation, le processus peut être réactivé, mais généralement pour une très courte période de temps. Même lorsque langiogenèse est « enclenchée », cependant, elle est soigneusement régulée par des signaux dans lenvironnement

On pense quun manque doxygène (hypoxie) dans une tumeur stimule langiogenèse. Cela se produit lorsque le rapport surface/volume dune tumeur est trop faible pour que la diffusion seule "alimente" une tumeur. En réponse à lhypoxie, les cellules cancéreuses envoient des messages ou des « signaux » aux vaisseaux sanguins à proximité qui stimulent les vaisseaux à développer de nouvelles extensions qui alimenteront la tumeur.

Ceci est un exemple de limportance du microenvironnement tumoral, car les cellules cancéreuses "recrutent" en fait des cellules normales dans leur voisinage pour aider à leur croissance.

(Les détails de cette signalisation dépassent le cadre de cet article, mais on pense que lhypoxie dans les cellules cancéreuses entraîne la production de facteur inductible par lhypoxie. Ce facteur, à son tour, augmente lexpression des gènes (conduit à la production de protéines codées par les gènes), qui conduisent à langiogenèse. Lun de ces gènes est le VEGF.)

Comment cela se produit

En réponse à lhypoxie, les cellules cancéreuses peuvent soit sécréter elles-mêmes des signaux, soit influencer dautres cellules pour quelles sécrètent des signaux. Un exemple dun de ces messagers est le VEGF ou facteur de croissance endothélial vasculaire. Le VEGF, à son tour, se lie aux récepteurs du VEGF sur les cellules endothéliales normales (les cellules qui tapissent les vaisseaux sanguins) leur signalant leur croissance (et augmentant leur survie). Avec le cancer, cependant, langiogenèse nécessite à la fois des facteurs dactivation et une inhibition des facteurs dinhibition.

Régulation de langiogenèse

Nous avons utilisé lexemple du VEGF ci-dessus, mais il existe en fait des dizaines de protéines qui activent et inhibent langiogenèse. Bien que laugmentation de lactivité des facteurs dactivation soit importante, on pense que lactivation seule nest pas suffisante pour que langiogenèse se produise dans le cancer. Les facteurs qui inhibent la croissance des vaisseaux sanguins doivent également montrer moins dactivité quils ne le feraient autrement.

Activation et facteurs dactivation

Il existe un certain nombre de protéines différentes qui peuvent stimuler (activer langiogenèse) par différentes voies de signalisation. Certains dentre eux incluent

• Facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) : le VEGF est « exprimé » dans environ 50 % des cancers

• Facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF)

• Facteur de croissance basique des fibroblastes (bFGF)

• Facteur de croissance transformateur

• Facteur de nécrose tumorale (TNF)

• Facteur de croissance épidermique

• Facteur de croissance des hépatocytes

• Facteur de stimulation des colonies de granulocytes

• Facteur de croissance placentaire

• Interleukine-8

• Dautres substances, y compris dautres cytokines, des enzymes qui décomposent les vaisseaux sanguins, etc.

Les facteurs activateurs travaillent souvent ensemble dans la croissance tumorale. Par exemple, les cellules endothéliales qui sont activées par le VEGF peuvent sécréter un facteur de croissance dérivé des plaquettes. Le PDGF, à son tour, se lie aux récepteurs sur les péricytes (les cellules de soutien notées ci-dessus). Cette liaison amène les péricytes à sécréter plus de VEGF, améliorant ainsi le processus.

Inhibition et inhibiteurs angiogéniques

Il existe également un certain nombre de substances qui jouent un rôle inhibiteur pour arrêter ou empêcher langiogenèse. Certains dentre eux incluent :

• Langiostatine

• Endostatine

• Interféron

• Facteur plaquettaire 4

• Protéine thrombospondine-1 (cette protéine semble inhiber la croissance et la migration des cellules endothéliales et active les enzymes qui provoquent la mort cellulaire)

• prolactine

• Interleukine-12

Comme indiqué, langiogenèse dans le cancer nécessite à la fois une activation et une inhibition réduite des facteurs dangiogenèse. Un exemple de la façon dont cela se produit est la présence de mutations TP53 (mutations trouvées dans environ la moitié des cancers). Le gène p53 code pour une protéine (tumor protein 53) qui protège contre le développement du cancer. Lorsque la protéine est anormale (produite par un gène muté), lun des effets est une diminution de la production de thrombospondine-1, un facteur inhibiteur.

Régulation de langiogenèse et des métastases

La régulation (équilibre des facteurs activateurs et inhibiteurs) de langiogenèse peut aider à expliquer pourquoi les cancers sont plus susceptibles de se propager à certains tissus (tels que les os, le foie ou les poumons) que dautres. Certains tissus produisent plus de facteurs inhibiteurs que dautres.

Types dangiogenèse

Il existe deux principaux types dangiogenèse (il existe également des types moins courants qui ne sont pas abordés ici) :

• Langiogenèse par germination : langiogenèse par germination est la forme dangiogenèse la mieux comprise et décrit comment de nouveaux vaisseaux sanguins germent essentiellement à partir de vaisseaux existants, un peu comme la croissance des branches dun arbre lorsquun arbre augmente de taille.

• Angiogenèse de division : également appelée angiogenèse intususceptive, langiogenèse de division a été décrite pour la première fois en 1986.

Il est important de noter que lorsque langiogenèse est déclenchée par lhypoxie (comme dans le cancer), les vaisseaux sanguins qui sont produits ne sont pas "normaux" mais plutôt structurellement anormaux de sorte quils sont répartis de manière inégale dans une tumeur, et même alors, le flux sanguin peut être inégal et incohérent.

Langiogenèse et le traitement du cancer

Aborder langiogenèse peut jouer un rôle dans le traitement grâce à lutilisation dinhibiteurs de langiogenèse, mais il est important de noter que langiogenèse peut également affecter dautres traitements. Par exemple, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (car ils diffèrent des vaisseaux sanguins normaux) peut interférer avec la capacité des médicaments de chimiothérapie à atteindre une tumeur.

Inhibiteurs de langiogenèse

Les inhibiteurs de langiogenèse (médicaments anti-angiogenèse) sont des médicaments qui bloquent la capacité des tumeurs à former de nouveaux vaisseaux sanguins et, par conséquent, à se développer et à se propager. Ces médicaments peuvent interférer avec le processus dangiogenèse à plusieurs points différents. Certains de ces médicaments inhibent langiogenèse en se liant directement au VEGF (facteur de croissance endothélial vasculaire) afin quil ne puisse plus envoyer les signaux stimulant le processus. Dautres médicaments agissent à différents endroits dans le processus. Puisquelles ciblent spécifiquement les voies impliquées dans la croissance du cancer, elles sont appelées thérapies ciblées.

Contrairement à de nombreux médicaments anticancéreux, ces médicaments peuvent parfois agir sur différents types de cancer. De plus, le développement dune résistance peut être moins préoccupant quavec tant de traitements actuellement disponibles. Cela dit, les cellules normales à proximité dune tumeur (le microenvironnement tumoral) peuvent interférer avec leur effet en produisant des protéines qui permettent à langiogenèse de se poursuivre, et on pense que cette interférence peut être au moins en partie responsable de la moindre efficacité des médicaments chez lhomme par rapport à ce qui a été vu dans le

Certains médicaments et cancers actuellement disponibles pour lesquels ils sont parfois utilisés comprennent :

• Affinitor ou Zortress (évérolimus) : cancer du sein métastatique, tumeurs neuroendocrines (du pancréas ou PNET), cancer du rein, astrocytome sous-épendymaire à cellules géantes (tumeur cérébrale bénigne)

• Avastin (bevacizumab) : cancer du poumon, cancer du rein et cancer colorectal.

• Caprelsa (vandétanib) : Cancer de la thyroïde (médullaire)

• Cometriq (cabozantinib) : cancer du rein, cancer médullaire de la thyroïde

• Cyramza (ramucirumab) : cancer de lestomac, cancer colorectal, cancer du poumon

• Inlyta (axitinib) : cancer du rein

• Lenvima (mésylate de lenvatinib)

• Nexavar (sorafenib) : cancer du rein, cancer du foie, cancer de la thyroïde

• Revlimid (lénalidomide) : myélome multiple, lymphome à cellules du manteau

• Stivarga (régorafénib) : tumeurs stromales gastro-intestinales, cancer colorectal

• Sutent (sunitinib) : cancer du rein, tumeurs neuroendocrines du pancréas, tumeurs stromales gastro-intestinales

• Synovir ou Thalomid (thalidomide) : Myélome multiple

• Votrient (pazopanib) : sarcome des tissus mous, cancer du rein

• Zaltrap (ziv-afibercept) : cancer du col du rectum

Langiogenèse en combinaison avec dautres traitements contre le cancer

Les inhibiteurs de langiogenèse sont généralement plus efficaces lorsquils sont associés à dautres traitements tels que la chimiothérapie. La raison pour laquelle cela est fait est plus facile à comprendre en examinant le mécanisme par lequel les inhibiteurs de langiogenèse fonctionnent. Les inhibiteurs de langiogenèse ne tuent pas les cellules cancéreuses, mais agissent simplement pour les empêcher de grossir et de se propager (métastases). Par conséquent, afin de se débarrasser dune tumeur, dautres traitements doivent être associés à ces médicaments.

Effets secondaires

Langiogenèse a des effets secondaires courants tels que la fatigue, la diarrhée, une mauvaise cicatrisation des plaies et lhypothyroïdie, mais peut parfois également entraîner des effets indésirables graves. Certains dentre eux incluent :

• Hémorragie

• Caillots sanguins

• Hypertension artérielle

• Insuffisance cardiaque

• Perforation du tube digestif

• Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible, une affection cérébrale pouvant entraîner des maux de tête, de la confusion, une perte de vision et des convulsions

Régime antiangiogénique

Le rôle des aliments anti-angiogéniques (aliments contenant des composants qui inhibent langiogenèse) dans le traitement du cancer est inconnu chez lhomme, bien que la recherche préclinique (recherche en laboratoire et sur les animaux) ait suggéré que lalimentation pourrait jouer un rôle. Lorsquon parle de régime, cependant, il est important de souligner quun régime anti-angiogénique, même sil savère à lavenir utile dans le traitement du cancer, ne remplace pas les traitements anticancéreux standard.

Cela dit, de nombreux aliments qui pourraient être classés comme antiangiogéniques font partie dune alimentation saine recommandée par la plupart des oncologues. Certains de ces aliments comprennent :

• Légumes crucifères : Brocoli, chou-fleur, chou frisé, choux de Bruxelles, radis

• Agrumes : oranges, citrons, pamplemousses

• Épices : ail, persil, curcuma, muscade

• Baies : Framboises, myrtilles, mûres, fraises

Les études sur le rôle daliments spécifiques dans la santé et la maladie ont été mitigées et parfois décevantes, et il semble quun régime riche en une grande variété daliments contenant différents composés phytochimiques (produits chimiques à base de plantes) soit essentiel. Pour cette raison, lInstitut américain de recherche sur le cancer recommande de manger un "arc-en-ciel" daliments chaque jour. Le régime méditerranéen a été associé à un risque global de décès plus faible, et une étude de 2019 a révélé que le régime méditerranéen est très riche en aliments antiangiogéniques.

Langiogenèse dans dautres problèmes de santé

Langiogenèse joue un rôle non seulement dans le cancer, mais dans de nombreux problèmes de santé. Langiogenèse dérégulée est importante dans :

• Athérosclérose

• La rétinopathie diabétique

• Dégénérescence maculaire liée à lâge

• Certaines maladies auto-immunes, telles que la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis

Tout comme les traitements pour arrêter ou réduire langiogenèse se sont avérés efficaces dans le traitement de certains cancers et pourraient aider dans certaines maladies oculaires et auto-immunes, trouver des moyens de stimuler langiogenèse pourrait savérer utile dans les cardiopathies ischémiques (maladie cardiaque due à un manque de circulation sanguine dans le coronariennes), les ulcères cutanés chez les personnes atteintes de diabète, les maladies vasculaires périphériques et en favorisant la cicatrisation des plaies.

Un mot de Verywell

La recherche sur langiogenèse dans le cancer est essentielle car elle joue un rôle dans la croissance et la propagation de tous les types de cancer ainsi que dautres maladies. Étant donné que le processus nécessite le recrutement de cellules normales à proximité dune tumeur, la recherche qui examine actuellement le microenvironnement tissulaire permettra, espérons-le, de mieux comprendre pourquoi linhibition de langiogenèse, à ce jour, a conduit à des réponses moins quoptimales dans le traitement du cancer.