Comment la génétique et lorigine ethnique affectent-elles le risque de lupus

Les scientifiques qui étudient la génétique du lupus érythémateux disséminé (LED) ont énormément appris sur cette maladie, qui la contracte et pourquoi. Pourtant, il reste encore beaucoup à apprendre. Parmi les questions auxquelles les chercheurs tentent de répondre figurent :

• Combien coûte le lupus dans les familles?

• Pourquoi certains groupes ethniques, y compris les personnes noires, asiatiques, latines, amérindiennes, hawaïennes et insulaires du Pacifique, sont-ils jusquà quatre fois plus susceptibles que les personnes blanches de développer la maladie ?1

• La génétique peut-elle prédire qui est sensible au lupus et, si oui, lempêcher ?

Quest-ce que le lupus ?

Le lupus est une maladie auto-immune dans laquelle votre système immunitaire attaque les organes sains de votre corps comme sil sagissait dun agent infectieux (par exemple, un virus ou une bactérie). Les symptômes peuvent inclure une inflammation, des douleurs articulaires, une fatigue intense et une éruption cutanée en forme de papillon sur le nez et les joues. Le LED nest quun type de cette maladie, mais cest généralement ce que lon entend lorsque les gens parlent de lupus.

Les réponses à ces questions sont susceptibles dêtre compliquées et impliquent de nombreux éléments, y compris non seulement vos gènes mais aussi les hormones (en particulier les œstrogènes)2 et les facteurs environnementaux.3 Bien que toutes ces choses soient censées être impliquées dans le développement du lupus, les experts ne encore comprendre leurs relations ou exactement quel rôle chacun joue.

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Gènes impliqués dans le lupus

Limage génétique du lupus nest pas encore complète, mais les scientifiques ont identifié plus de 60 gènes qui, selon eux, influencent le risque de développer un LED.4 En particulier, des études ont montré quune classe de gènes appelés gènes du complexe majeur dhistocompatibilité (CMH) a un association avec le lupus. Les fonctions des gènes du CMH comprennent :

• Construire la réponse de votre système immunitaire à certains agents infectieux

• Créer un type de protéine qui soccupe de la réponse inflammatoire du système immunitaire

Plusieurs autres gènes qui fonctionnent avec les gènes du CMH et la réponse immunitaire sont également impliqués dans le lupus. Ils donnent des instructions aux cellules pour produire des protéines qui traitent :

• Envoi de signaux au système immunitaire

• Identifier et sattacher aux agents infectieux

• Altération de la fonction des récepteurs cellulaires du système immunitaire2

• Fonction et développement des lymphocytes B et des lymphocytes T (globules blancs importants pour limmunité) et de certains anticorps

• Sécrétion de cellules inflammatoires appelées cytokines

• Production de certains auto-anticorps, dont deux appelés anti-Ro et anti-La

• Activation accrue du système immunitaire5

Certaines des protéines associées à ces gènes sont impliquées dans de nombreuses affections auto-immunes et inflammatoires et peuvent être testées comme indicateurs de ces maladies, notamment :2

• Protéine C-réactive

• Facteur de nécrose tumorale (TNF-)

• Interleukine-10 (IL-10)

Chacune des cellules, des récepteurs et des substances affectées par ces anomalies génétiques a un effet dentraînement sur votre système immunitaire qui contribue à lauto-immunité du lupus. Étant donné que certains de ces facteurs sont également impliqués dans dautres maladies auto-immunes, cela aide à expliquer pourquoi de nombreuses personnes en ont plus dune.

Lupus monogénique

On pense que la plupart des cas de lupus sont causés par des modifications de plusieurs gènes (appelés polygéniques), mais certains sont associés à des mutations uniques, appelées monogéniques. Alors quun nombre important de gènes peuvent causer le LED,6 la mutation monogénique la plus courante est appelée déficit du complément.3

Un groupe de protéines appelées protéines du complément a un important travail de nettoyage après que votre système immunitaire ait lancé une attaque. La carence signifie que ce nettoyage nest pas fait correctement, ce qui laisse derrière lui des réseaux de molécules qui peuvent endommager vos tissus.3 Les protéines du complément peuvent également aider à la production de cytokines.6

Une autre cause monogénique est une mutation dans un gène appelé PRKCD (pour protéine kinase c-). La déficience causée par cette mutation entraîne des quantités excessives de cellules T et oblige les cellules B à envoyer des signaux inappropriés au système immunitaire.

On pense que quelques autres mutations connues causent le lupus monogénique. Quelle que soit la cause, le résultat final est une activité auto-immune contre les organes. Le lupus monogénétique est considéré comme rare et se caractérise souvent par :6

• Apparition précoce, généralement avant lâge de 5 ans

• Plus grande gravité de la maladie

• Dommages aux reins

• Atteinte du système nerveux central

Épigénétique

Alors que les mutations génétiques semblent jouer un rôle important dans le développement du LED, les chercheurs pensent quelles ne racontent pas toute lhistoire. En partie, cette croyance est basée sur des découvertes chez des jumeaux identiques. Lorsquun jumeau a la maladie, lautre a moins de 60 % de chances de lavoir aussi.4 Si elle était vraiment génétique, ce pourcentage serait plus élevé.

Parce que plus de 40 % des vrais jumeaux ne développent pas de lupus lorsque leur jumeau le fait, il est probable quun autre type dinfluence génétique qui se produit après la naissance soit en jeu ici.4 Cette influence génétique est appelée épigénétique.

Vous êtes né avec des mutations génétiques, mais des changements épigénétiques peuvent survenir tout au long de votre vie et sont influencés par les conditions environnementales (telles que la pollution ou les infections) ou par des facteurs liés au mode de vie (tels que lalimentation et le tabagisme). LADN lui-même ne change pas, mais différents aspects de celui-ci peuvent être activés ou désactivés afin que vos gènes donnent à vos cellules des instructions différentes.

La recherche suggère que plusieurs mécanismes épigénétiques sont à lœuvre dans le lupus, notamment :

• Surexpression de gènes qui régulent les lymphocytes T et dautres cellules immunitaires clés7

• Altérations des gènes liés aux cytokines

• Modifications des microARN liées au système immunitaire et à la fonction rénale8

Certains changements épigénétiques ont été suggérés comme biomarqueurs pour aider à diagnostiquer le lupus, surveiller lactivité de la maladie et évaluer le risque de dommages aux organes8. Jusquà présent, cependant, aucun dentre eux na suffisamment de preuves pour être adopté par la communauté médicale.

Types de lupus

Le LED est de loin le type de lupus le plus courant. Dautres incluent :

• Lupus cutané

• Lupus dorigine médicamenteuse

• Lupus néonatal

La néphrite lupique nest pas un type de lupus. Cest plutôt une complication du LED qui implique une maladie rénale.

Prévalence dans les familles

Le lupus a tendance à être familial. Les preuves de cela étaient en grande partie anecdotiques, mais les chercheurs ont découvert certaines tendances héritées, bien que sans schéma clair. Selon la Lupus Foundation of America :9

• Vingt pour cent des personnes atteintes de lupus auront, à un moment donné, un parent ou un frère atteint de lupus.

• Environ 5% des enfants nés dun parent atteint de lupus développeront la maladie.

• Chez les personnes sans lupus dans leurs antécédents familiaux, dautres maladies auto-immunes sont plus probables.

Cependant, le lupus nest généralement pas hérité directement. La plupart du temps, les personnes héritent dune prédisposition génétique, dune mutation ou dun ensemble de mutations qui augmentent leur risque de développer un LED.

Cependant, toutes les personnes possédant ces traits génétiques ne finiront pas par avoir le lupus.10 Il faut probablement linfluence de certaines conditions environnementales et hormonales, peut-être par le biais de changements épigénétiques, pour déclencher la maladie elle-même.

Prévalence chez les Noirs et autres groupes ethniques

Alors que les personnes de toutes origines ethniques peuvent développer le lupus, certains groupes sont plus susceptibles non seulement davoir le lupus, mais aussi davoir une maladie plus grave. Certains changements génétiques spécifiques ne sont pas présents dans certaines lignées ancestrales, ce qui peut contribuer à la prévalence différente parmi les groupes ethniques.11 Dans le même temps, la plupart des facteurs de risque génétiques sont partagés par tout le monde.12

Les groupes ayant un taux de lupus plus élevé que la population générale comprennent :

• Les personnes dascendance africaine

• Certaines sous-populations asiatiques

• Amérindiens

• Hawaïens autochtones et autres insulaires du Pacifique13

• Mexicains, en particulier ceux qui descendent des populations autochtones14

En particulier chez les Noirs et les Latinx, une complication grave du LED appelée néphrite lupique est particulièrement courante et serait due à des différences génétiques propres à ces groupes. La néphrite lupique implique des lésions rénales et une inflammation, et elle peut entraîner une insuffisance rénale.

Cette condition est également plus grave chez les personnes qui ne sont pas dorigine européenne. De plus, les Noirs ont tendance à développer un LED à un plus jeune âge et à présenter davantage de symptômes neurologiques.15

Dans une étude, les Asiatiques, les insulaires du Pacifique et les participants Latinx étaient plus susceptibles de développer une maladie grave liée au lupus appelée syndrome des antiphospholipides, qui augmente la coagulation du sang et peut entraîner une fausse couche, des dommages aux organes et la mort.15

Bien que la génétique semble jouer un rôle à cet égard, il est également possible que des facteurs environnementaux tels que des niveaux de pauvreté plus élevés et le manque daccès aux soins de santé contribuent à des taux plus élevés et à des maladies plus graves.16 Des recherches sur les disparités ethniques sont en cours.

Prédiction et prévention

Depuis le début des années 2000, grâce au séquençage du génome humain, la recherche sur le lupus avance à une vitesse vertigineuse et les chercheurs ont beaucoup appris, ce qui a déjà conduit à de meilleures stratégies de traitement pour différents sous-types de la maladie.

Cependant, les chercheurs nont pas encore été en mesure didentifier des changements génétiques ou épigénétiques suffisamment cohérents pour élucider les mystères restants du lupus.17 Une fois quils le feront, les experts pensent quils seront en mesure de prédire :18

• Qui est sensible au LED

• Qui est le plus susceptible de développer la maladie

• Quelle est la gravité probable de leur maladie

• Quels traitements sont les plus susceptibles de fonctionner pour eux

Une fois que les médecins peuvent prédire qui est susceptible davoir le lupus, ils peuvent prendre des mesures pour le retarder ou même lempêcher complètement. Chez les personnes qui la développent, un plan de traitement plus ciblé pourrait empêcher la maladie de progresser, ce qui pourrait protéger les personnes contre le handicap, la baisse de la qualité de vie et les complications mortelles actuellement associées au lupus érythémateux disséminé et à la néphrite lupique.

Un mot de Verywell

La recherche sur le lupus a parcouru un long chemin grâce aux progrès de la recherche génétique, mais la science médicale a encore un long chemin à parcourir pour comprendre cette maladie complexe et très variable. Pourtant, les personnes qui ont le lupus maintenant sont considérablement mieux loties que celles qui lont eu il y a une génération, et la prochaine génération sen tirera probablement encore mieux.

Si le lupus sévit dans votre famille et que vous craignez quil napparaisse en vous ou en quelquun qui vous est cher, vous pourrez peut-être trouver du réconfort en sachant que les perspectives saméliorent constamment pour les personnes vivant avec le LED.