Au cours des dernières décennies, les scientifiques ont fait des progrès significatifs dans la compréhension de la dégénérescence maculaire liée à lâge (DMLA). La génétique est maintenant connue pour jouer un rôle majeur dans le risque et lapparition de la DMLA, avec environ 50 % des cas censés être héréditaires et transmis par la famille
Facteurs de risque communs pour la dégénérescence maculaire
Aujourdhui, un certain nombre de gènes spécifiques sont connus pour être associés à la DMLA. Ces découvertes aident non seulement les scientifiques à mieux comprendre le mécanisme de la maladie, mais ouvrent la porte au développement de médicaments de précision qui pourraient un jour aider à prévenir ou à traiter la DMLA.
Caractéristiques dAMD
La dégénérescence maculaire liée à lâge est la cause la plus fréquente de cécité dans les pays développés, touchant environ 5 % de la population mondiale, dont environ 11 millions dAméricains. Il se développe généralement après lâge de 60,2 ans
La DMLA se manifeste par des modifications progressives de la pigmentation de la rétine et le développement de dépôts graisseux (drusen) dans la rétine centrale, appelée macula. La perte de vision centrale peut survenir à la suite de la détérioration progressive de la rétine (atrophie géographique) et/ou du saignement ou de lexcrétion de liquide de la couche vasculaire profonde de la rétine, appelée choroïde.
Il existe de nombreux facteurs de risque de DMLA, dont beaucoup sont liés à lenvironnement ou à la santé. Ceux-ci incluent :3
- Âge plus avancé
- Hypertension artérielle
- Taux de cholestérol élevé
- Obésité
- Maladie cardiovasculaire
- Presbytie
- Exposition excessive au soleil
- Antécédents de forte consommation dalcool
- Être une femme
Dautres facteurs de risque de DMLA sont clairement liés à la génétique dune personne. Ceux-ci incluent une couleur claire des yeux, quelque chose que vous héritez de vos parents et des antécédents familiaux de la maladie.
Modèles génétiques
Les scientifiques savent depuis de nombreuses années que la génétique a joué un rôle dans le développement de la DMLA. Des recherches menées auprès de familles ont montré quavoir un parent au premier degré atteint de DMLA, comme un parent ou un frère ou une sœur, double le risque de contracter la maladie par rapport aux familles sans antécédents de DMLA (respectivement 23,7 % contre 11,6 %).1
Chez les jumeaux, le risque de DMLA chez les deux frères et sœurs varie entre 46 % et 71 %, selon une étude historique de la Harvard School of Public Health. Sans surprise, les jumeaux monozygotes (identiques) étaient plus susceptibles davoir tous les deux une DMLA en raison de leur génétique commune que les jumeaux dizygotes (fraternels).4
Des modèles sont également observés chez les personnes de races différentes. Alors que la DMLA a longtemps été considérée comme une maladie qui affecte davantage les Blancs que les Noirs, des recherches récentes suggèrent que lassociation nest pas aussi simple avec dautres groupes raciaux ou ethniques.
Selon une analyse de 2011 publiée dans lAmerican Journal of Ophthalmology, les Latinos sont plus à risque de DMLA non exsudative (DMLA sèche) que les Blancs, mais moins à risque de DMLA exsudative (DMLA humide), un stade plus avancé de la maladie associé à une profonde perte de vision centrale et cécité.5
Le même schéma est apparu chez les Américains dorigine asiatique, qui sont plus susceptibles de contracter la DMLA que les Blancs, mais moins susceptibles dévoluer vers une maladie grave.
On ne sait pas encore comment lascendance joue dans cette dynamique, mais les scientifiques ont commencé à faire des progrès dans la compréhension de la contribution de certains gènes spécifiques.
Variantes génétiques liées à AMD
Lavènement des études dassociation à léchelle du génome dans les années 1990 a permis aux scientifiques didentifier des variantes génétiques communes et rares associées à des traits spécifiques et à des maladies génétiques. Fait intéressant, la DMLA a été lune des premières maladies dans lesquelles une variante causale spécifique a été trouvée grâce à la recherche génomique.1
Gène CFH
Les scientifiques étudiant les causes génétiques de la DMLA ont fait leur première découverte majeure en 2005 avec lidentification dune variante spécifique du gène CFH. Il a été démontré que la variante, appelée allèle de risque Y402H, augmente le risque de DMLA de près de cinq fois si lun des parents contribue au gène. Si les deux parents contribuent au gène, la probabilité de DMLA augmente de plus de sept fois.6
Le gène CFH est situé sur le chromosome 1, le plus gros chromosome humain, et fournit au corps des instructions sur la façon de fabriquer une protéine connue sous le nom de facteur H du complément (CFH). Cette protéine régule une partie du système immunitaire, appelée système du complément, qui aide les cellules immunitaires à détruire les envahisseurs étrangers (tels que les bactéries et les virus), à déclencher linflammation et à éliminer les débris du corps.
Les scientifiques ne savent toujours pas comment lallèle à risque Y402H cause des dommages rétiniens, mais il est théorisé quune perturbation locale du système du complément a des effets néfastes sur les yeux.
Bien que le CHF soit produit principalement par le foie, la rétine produit également du CHF. Lorsquil est produit à des niveaux normaux, lICC aide les cellules rétiniennes à se régénérer et à rester en bonne santé grâce à lélimination continue des cellules mortes (un processus connu sous le nom defférocytose). Lorsque les niveaux dICC sont bas, ce processus est altéré et peut aider à expliquer pourquoi les dépôts graisseux peuvent saccumuler dans la macula des personnes atteintes de DMLA.1
Lallèle à risque Y402H est également lié à une maladie rare appelée glomérulonéphrite C3 dans laquelle lincapacité de lICC à éliminer les débris des filtres du rein peut entraîner une insuffisance rénale grave et des dommages. Les drusen sont également des caractéristiques communes de la glomérulonéphrite à C3.7
Autres variantes possibles
Même si lallèle de risque Y402H est le facteur de risque génétique le plus important pour la DMLA, le fait davoir la variante ne signifie pas nécessairement que vous contracterez la DMLA. De nombreux scientifiques, en fait, pensent que plusieurs allèles à risque peuvent être nécessaires pour que la DMLA se produise (appelé effet génétique additif).8
Si tel est le cas, cela peut expliquer pourquoi certaines personnes nont quune DMLA sèche alors que dautres évoluent vers une DMLA humide. La combinaison dallèles à risque et dautres facteurs de risque (tels que le tabagisme et lhypertension artérielle) peut en fin de compte déterminer si vous souffrez de DMLA et à quel point.
Dautres gènes liés à la DMLA comprennent les gènes ARMS2 et HTRA1. tous deux situés sur le chromosome 10. Dautres variantes rares impliquent les gènes VEGF et KCTD.9 La manière dont ces variantes contribuent au développement de la DMLA est encore inconnue.
La voie à suivre
Au fur et à mesure que la liste des variantes génétiques associées à la DMLA sallonge, il sera également intéressant de développer des modèles de risque prédictifs permettant de développer des tests génétiques pour la DMLA. Bien quil existe des tests génétiques pour CHF, ARMS2 et HTRA1, leur capacité à prédire avec précision qui sera ou non atteint de DMLA est au mieux limitée. De plus, lidentification de ces variantes ne modifie que très peu, voire rien, la façon dont AMD est traité.
Si les scientifiques parviennent un jour à découvrir comment les variantes génétiques causent réellement la DMLA, ils pourront peut-être développer des médicaments de précision capables de prévenir ou de traiter la maladie. Nous lavons vu dans le passé lorsque les tests BRCA utilisés pour prédire la prédisposition génétique dune femme au cancer du sein ont conduit au développement de médicaments de précision comme Lynparza (olaparib) qui ciblent directement les mutations BRCA chez les femmes atteintes dun cancer du sein métastatique.10
Il est tout à fait concevable que des thérapies similaires puissent un jour être développées, capables de corriger les anomalies du système du complément causées par des mutations génétiques errantes.