Некоторые исследователи считают, что гипотеза амилоидного каскада лучше всего объясняет причину болезни Альцгеймера.
Хотя многие вопросы все еще остаются без ответа, гипотеза амилоидного каскада предполагает, что чрезмерное накопление пептида, называемого амилоидом-бета, является ключевым событием при болезни Альцгеймера: это накопление вызывает серию событий, которые приводят к гибели клеток мозга и, в конечном итоге, Болезнь Альцгеймера.
Что такое амилоид-бета?
Бета-амилоид, также называемый бета-амилоидом, образуется из большого белка, называемого белком-предшественником амилоида (APP). Исследователи еще точно не знают функции APP, но она может влиять на активность клеток мозга.
Специальные ферменты (так называемые секретазы) разрезают этот белок на определенных участках, и одним из продуктов этого «расщепления» является пептид бета-амилоид.
Эти пептиды бета-амилоида объединяются в так называемые олигомеры, и, согласно гипотезе амилоидного каскада, именно эти олигомеры токсичны для клеток мозга, вызывая очень ранние когнитивные проблемы при болезни Альцгеймера.
Позже эти олигомеры образуют бляшки, характерные для болезни Альцгеймера, но фактическими токсическими агентами являются олигомеры, в отличие от бляшек.
Разрушение синапсов
Фактически, исследование, опубликованное в журнале Science в 2013 году, показало, что бета-амилоид начинает разрушать синапсы, прежде чем он сгруппируется в бляшки, которые приводят к гибели нервных клеток.
Используя генетически модифицированных мышей, исследователи идентифицировали новый белок, названный PirB у мышей и LilrB2 у людей, который привлекает кластеры бета-амилоида и запускает каскад биохимических активностей, которые приводят к разрушению синапсов.
Мыши без PirB были устойчивы к нарушению памяти и потере синапсов, связанных с болезнью Альцгеймера.
Актин и Кофилин
Кроме того, исследование выявило еще один фермент, кофилин, и его взаимодействие с белком актином может быть ключом к пониманию ухудшения памяти при болезни Альцгеймера.
Актин - это строительный белок, необходимый для поддержания синаптической структуры. Кофилин расщепляет актин.
Когда бета-амилоид связывается с PirB, активность кофилина увеличивается, что приводит к разрушению актина и разрушению синапсов, что приводит к потере памяти.
Цели наркотиков
Гипотеза бета-амилоида сыграла важную роль в разработке лекарств для профилактики и лечения болезни Альцгеймера. Однако на сегодняшний день фармацевтические компании не добились в этом особого успеха.
Соланезумаб
В 2016 году Eli Lilly прекратила испытания своего препарата для лечения болезни Альцгеймера соланезумаб после того, как пациенты, принимавшие его, не продемонстрировали никаких признаков улучшения по сравнению с теми, кто принимал плацебо.
Препарат, предназначенный для уменьшения образования амилоидных бляшек в головном мозге, был изучен на 2129 пациентах с диагнозом «слабоумие легкой степени из-за болезни Альцгеймера», участвовавших в многонациональном исследовании EXPEDITION3.
Хотя исследования показывают, что соланезумаб был эффективен в разрушении бета-амилоидных бляшек, препарат не влиял на когнитивные функции.
Verubecestat
В 2017 году компания Merck прекратила испытания своего препарата для лечения болезни Альцгеймера верубецестат, ингибитора фермента 1 (BACE), предшественника бета-амилоида.
В исследовании 1958 пациентов с клиническим диагнозом болезни Альцгеймера от легкой до умеренной степени тяжести было обнаружено, что препарат снижает уровень бета-амилоида в спинномозговой жидкости, но не влияет на память или когнитивные функции.
Испытание было остановлено досрочно из-за недостаточной эффективности и побочных эффектов, включая сыпь, падения и травмы, нарушение сна, суицидальные мысли, потерю веса и изменение цвета волос.
Альтернативные теории
Хотя несколько линий доказательств поддерживают гипотезу амилоидного каскада, есть также ряд проблем. Во-первых, бета-амилоид, который накапливается в бляшках, возникает при нормальном старении, а также при болезни Альцгеймера.
С другой стороны, отложения другого белка, называемого тау, образуют клубки, которые лучше коррелируют с когнитивными проблемами при болезни Альцгеймера, чем бляшки.
Наконец, существуют другие альтернативные теории, такие как гипотеза митохондриального каскада, которые были предложены в качестве объяснения причин болезни Альцгеймера.