Мутации генов, не относящихся к BRCA, которые повышают риск рака молочной железы

В дополнение к часто обсуждаемым мутациям гена BRCA существует значительное количество других наследственных мутаций гена, которые увеличивают риск развития рака груди. Фактически, считается, что мутации в более чем 100 генах способствуют повышению риска, и ожидается, что количество мутаций генов, не относящихся к BRCA, которые повышают риск рака груди, будет расти по мере того, как наши знания о генетике рака увеличиваются1.

Помимо мутаций генов BRCA1 и BRCA2, некоторые из них включают мутации в ATM, PALB2, PTEN, CDH1, CHEK2, TP53, STK11, PMS2 и др. Давайте посмотрим, насколько важны эти мутации, не относящиеся к BRCA1 / BRCA2, при семейном раке молочной железы и на некоторые характеристики тех, которые встречаются чаще.

Наследственный рак груди

В настоящее время считается, что от 5 до 10 процентов рака груди являются генетическими или семейными2 (хотя это число может измениться по мере того, как мы узнаем больше), но не все эти виды рака вызваны мутациями BRCA.

В лучшем случае 29 процентов (и, вероятно, гораздо меньше) наследственных форм рака молочной железы дают положительный результат на мутации генов BRCA1 или BRCA2, и многие люди проводят тесты на другие известные генетические изменения.

Поскольку наука, лежащая в основе наследственного рака, вызывает сильное беспокойство, не говоря уже о запутанной и неполной, полезно начать с разговора о биологии генных мутаций и о том, как эти изменения в ДНК играют роль в развитии рака.

Унаследованные и приобретенные генные мутации

Говоря о мутациях, важно различать унаследованные и приобретенные генные мутации.

Приобретенные или соматические мутации генов привлекают много внимания в последние годы, поскольку эти мутации вызывают изменения, которые стимулируют рост рака. Таргетная терапия, препараты, нацеленные на определенные пути, связанные с этими изменениями, значительно улучшили лечение некоторых видов рака, таких как рак легких.

Приобретенные мутации, однако, не появляются с рождения, а образуются в любое время после рождения в процессе превращения клетки в раковую. Эти мутации затрагивают только некоторые клетки организма. Они не наследуются от родителей, а скорее «приобретаются», поскольку ДНК в клетках подвергается повреждениям со стороны окружающей среды или в результате нормальных метаболических процессов в организме.

Наследственные мутации или мутации зародышевой линии, напротив, представляют собой генетические изменения, с которыми люди рождаются и передаются по наследству от одного или обоих родителей. Эти мутации затрагивают все клетки тела. Именно эти унаследованные мутации (и другие генетические изменения) могут увеличить вероятность того, что у человека разовьется рак, и объясняют то, что известно как наследственный или семейный рак груди.

Как наследственные мутации генов повышают риск рака?

Многие люди задаются вопросом, как именно аномальный ген или комбинации генов могут привести к раку груди, и краткое обсуждение биологии помогает понять многие вопросы, например, почему не у всех, у кого есть эти мутации, развивается рак.

Наша ДНК - это план или код, который используется для производства белков. Когда карта или код неверны (например, «буквенное обозначение» в конкретном гене), это дает неправильные указания для синтеза белка. Аномальный белок не может выполнять свою обычную работу. Не все генные мутации повышают риск рака, и на самом деле большинство из них - нет. Мутации в генах, ответственных за рост и деление клеток, или «драйверные мутации» - вот что движет ростом рака. Есть два основных типа генов, которые при мутации могут привести к неконтролируемому росту, известному как рак: онкогены и супрессоры опухолей.

Некоторые из генов, связанных с более высоким риском рака груди, являются генами-супрессорами опухоли. Эти гены кодируют белки, которые функционируют для восстановления повреждений ДНК в клетках (повреждения от токсинов в окружающей среде или нормальных метаболических процессов в клетках), служат для устранения клеток, которые не могут быть восстановлены, или регулируют рост другими способами. Гены BRCA1 и BRCA2 являются генами-супрессорами опухоли.

Многие из этих генов являются аутосомно-рецессивными, что означает, что каждый человек наследует по одной копии гена от каждого родителя, и обе копии должны быть мутированы, чтобы увеличить риск рака. Упрощенно это означает, что комбинация генетических факторов и факторов окружающей среды (приобретенная мутация в другом гене) должна действовать вместе, чтобы привести к развитию рака. Кроме того, чтобы клетка стала раковой, обычно должно произойти несколько мутаций.

Джин Пенетранс

Не все генные мутации или генетические изменения увеличивают риск рака груди в одинаковой степени, и это важная концепция для всех, кто рассматривает возможность генетического тестирования, особенно потому, что многие люди слышали об очень высоком риске, связанном с мутациями BRCA. Пенетрантность генов определяется как доля людей с мутацией, которые испытают это заболевание (в данном случае разовьется рак груди).

Для некоторых мутаций очень высок риск рака груди. Для других риск может быть увеличен всего в 1,5 раза. Это важно понимать, когда речь идет о возможных вариантах профилактики.

Эпигенетика

Еще одна важная концепция, которая важна для понимания генетики и рака, хотя и слишком сложна для подробного изучения здесь, - это концепция эпигенетики. Мы узнали, что изменения в ДНК, которые не связаны с изменениями пар оснований (нуклеотидов) или «букв», кодирующих белок, могут быть столь же важны в развитии рака. Другими словами, вместо структурных изменений в основе ДНК могут происходить молекулярные изменения, которые изменяют то, как сообщение читается или выражается.

Мутации генов, не относящихся к BRCA

Мутации гена BRCA - наиболее известная генетическая аномалия, связанная с раком груди, но было ясно, что есть женщины, предрасположенные к раку груди на основании их семейного анамнеза, у которых тесты отрицательны.

Исследование 2017 года показало, что мутации BRCA составляют от 9 до 29 процентов наследственных раковых заболеваний молочной железы. Однако даже когда тестирование проводилось на еще 20-40 известных мутаций, только от 4 до 11 процентов женщин дали положительный результат. Другими словами, от 64 до 86 процентов женщин с подозрением на наследственный рак груди дали отрицательный результат на мутации BRCA и от 20 до 40 других.

Семейный рак молочной железы, не относящийся к BRCA1 / BRCA2

Наши знания о генных мутациях, повышающих риск рака груди, все еще неполны, но теперь мы знаем, что существует по крайней мере 72 генные мутации, связанные с наследственным раком груди. Считается, что эти мутации (и другие, еще не обнаруженные) ответственны за от 70 до 90 процентов наследственных раковых заболеваний молочной железы с отрицательным результатом на мутации гена BRCA.3 Аббревиатура BRCAX была придумана для описания этих других мутаций, обозначающих не-BRCA1. BRCA2-связанный семейный рак груди.

Приведенные ниже генетические аномалии различаются по частоте, степени риска, типу рака груди, с которым они связаны, и другим видам рака, связанным с мутациями.

Большинство из этих видов рака молочной железы схожи по характеристикам (таким как тип рака, статус рецепторов эстрогена и статус HER2) с ненаследственными или спорадическими раками молочной железы, но есть исключения. Например, некоторые мутации сильнее связаны с тройным отрицательным раком груди, включая мутации в BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2 и RAD51D.

Изменчивость внутри мутаций

Не все люди, у которых есть следующие мутации генов, одинаковы. В общем, могут быть сотни способов мутации этих генов. В некоторых случаях ген будет производить белки, подавляющие рост опухоли, но эти белки не будут функционировать так же хорошо, как нормальный белок. При других мутациях белок может вообще не производиться.

BRCA (Краткий обзор для сравнения)

Мутации гена BRCA 1 и мутации гена BRCA2 связаны с повышенным риском развития рака груди, а также некоторых других видов рака, хотя эти два вида риска несколько различаются.

В среднем у 72 процентов женщин с мутациями BRCA1 и у 69 процентов женщин с мутациями в генах BRCA2 к 80 годам развивается рак груди.

Кроме того, виды рака груди, связанные с этими мутациями, могут различаться. Рак молочной железы у женщин с мутациями BRCA1 с большей вероятностью будет тройным отрицательным4. Около 75 процентов из них являются отрицательными по рецепторам эстрогена, и они также с меньшей вероятностью будут HER2-положительными. У них также более высока вероятность опухоли более высокой степени. Рак молочной железы у женщин с мутациями BRCA2, напротив, похож на рак у женщин, которые не являются носителями мутации гена BRCA.

Ген ATM (серин / треонинкиназа ATM)

Ген ATM кодирует белки, которые помогают контролировать скорость роста клеток. Они также помогают в восстановлении поврежденных клеток (клеток, подвергшихся повреждению ДНК от токсинов), активируя ферменты, которые восстанавливают это повреждение.

Те, у кого есть две копии мутировавшего гена, имеют необычный аутосомно-рецессивный синдром, известный как атаксия-телеангиэктазия. При атаксии-телеангиэктазии дефектные белки не только увеличивают риск рака, но и приводят к слишком раннему отмиранию некоторых клеток мозга, что приводит к прогрессирующему нейродегенеративному расстройству.

Люди, у которых есть только одна мутировавшая копия гена (примерно 1 процент населения), имеют риск развития рака груди в течение жизни от 20 до 60 процентов.

Считается, что люди с этой мутацией предрасположены к раку груди в раннем возрасте, а также к развитию двустороннего рака груди.

Скрининг рака молочной железы с помощью МРТ рекомендуется начиная с 40 лет, и женщины могут пожелать рассмотреть возможность профилактической мастэктомии.5 Люди с одним мутированным геном ATM, по-видимому, также предрасположены к раку щитовидной железы и поджелудочной железы и более чувствительны к нему.

PALB2

Мутации в гене PALB2 также являются важной причиной наследственного рака груди. Ген PALB2 кодирует белок, который работает вместе с белком BRCA2 для восстановления поврежденной ДНК в клетках. В целом, пожизненный риск рака груди с мутацией PALB2 достигает 58 процентов, хотя это может варьироваться в зависимости от возраста. Риск составляет от 8 до 9 раз в среднем для женщин младше 40 лет, но примерно в 5 раз в среднем для женщин старше 60 лет.

Среди тех, кто несет одну копию гена, у 14 процентов разовьется рак груди к 50 годам и у 35 процентов к 70 годам (меньше, чем с мутациями BRCA).

Люди, у которых есть мутация PALB2 и у которых развивается рак груди, могут иметь более высокий риск смерти от этой болезни.

Люди, унаследовавшие 2 копии мутировавшего гена PALB2, имеют тип анемии Фанкони, характеризующийся очень низким количеством эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

ЧЕК2

Ген CHEK2 кодирует белок, который активируется при повреждении ДНК. Он также активирует другие гены, участвующие в восстановлении клеток.

Пожизненные риски для носителей усекающих мутаций CHEK2 составляют 20 процентов для женщины, не имеющей пораженного родственника, 28 процентов для женщины с одним пораженным родственником второй степени, 34 процента для женщины с одним пораженным родственником первой степени и 44 процента женщина, имеющая родственников как первой, так и второй степени родства6.

Как для мужчин, так и для женщин этот ген также увеличивает риск рака толстой кишки и неходжкинской лимфомы.

CDH1

Мутации в CDH1 вызывают состояние, известное как синдром наследственного рака желудка.

Люди, унаследовавшие этот ген, имеют пожизненный риск развития рака желудка до 80 процентов и до 52 процентов развития лобулярного рака груди.

Ген кодирует белок (эпителиальный кадгерин), который помогает клеткам прилипать друг к другу (одно из различий между раковыми клетками и нормальными клетками состоит в том, что в раковых клетках отсутствуют эти адгезионные химические вещества, которые заставляют их прилипать). Раковые опухоли у людей, унаследовавших эту мутацию, более склонны к метастазированию.

PTEN

Мутации в гене PTEN - одна из наиболее распространенных мутаций гена-супрессора опухолей. Ген кодирует белки, которые регулируют рост клеток, а также помогает клеткам слипаться.

Мутации в гене, по-видимому, увеличивают риск отрыва раковых клеток от опухоли и метастазирования. PTEN связан с синдромом, называемым синдромом опухоли гамартомы PTEN, а также синдромом Коудена.

Женщины с мутацией PTEN имеют пожизненный риск развития рака груди до 85 процентов, а также имеют повышенный риск доброкачественных изменений груди, таких как фиброзно-кистозная болезнь, аденоз и внутрипротоковый папилломатоз.

Мутации также связаны с повышенным риском рака матки (и доброкачественной миомы матки), рака щитовидной железы, рака толстой кишки, меланомы и рака простаты.

Симптомы, не связанные с раком, включают большой размер головы (макроцефалия) и склонность к образованию доброкачественных опухолей, известных как гамартомы.

STK11

Мутации в STK11 связаны с генетическим заболеванием, известным как синдром Пейтца-Егера. STK11 - это ген-супрессор опухоли, участвующий в росте клеток.

В дополнение к повышенному риску рака груди (с пожизненным риском до 50 процентов) синдром несет повышенный риск многих видов рака, некоторые из которых включают рак толстой кишки, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак яичников, рак легких, рак матки и многое другое.

Не связанные с раком состояния, связанные с мутацией, включают доброкачественные полипы пищеварительного тракта и мочевыделительной системы, веснушки на лице и во рту и многое другое. Скрининг на рак груди часто рекомендуется женщинам от 20 лет и часто с МРТ с маммографией или без нее.

TP53

Ген TP53 кодирует белки, останавливающие рост аномальных клеток.

Эти мутации чрезвычайно распространены при раке, при этом приобретенные мутации в гене p53 обнаруживаются примерно в 50 процентах случаев рака.

Наследственные мутации менее распространены и связаны с состояниями, известными как синдром Ли-Фраумени или синдром Ли-Фраумени (который имеет более низкий риск рака). У большинства людей, унаследовавших мутацию, к 60 годам развивается рак, и помимо рака груди они склонны к развитию рака костей, рака надпочечников, рака поджелудочной железы, рака толстой кишки, рака печени, опухолей головного мозга, лейкемии и т. Д. 8 У людей с мутацией нередко развивается более одного первичного рака.

Считается, что на наследственные мутации в гене p53 приходится около 1 процента случаев наследственного рака груди. Рак молочной железы, связанный с мутацией, часто бывает HER2-положительным и имеет высокую степень опухоли.

Синдром Линча

Синдром Линча или наследственный неполипозный колоректальный рак связан с мутациями в нескольких различных генах, включая PMS2, MLH1, MSH2, MSH6 и EPCAM.

PMS2, в частности, был связан с удвоением риска рака груди. Ген функционирует как ген-супрессор опухоли, кодируя белок, который восстанавливает поврежденную ДНК.

Помимо рака груди, эти мутации несут высокий риск рака толстой кишки, яичников, матки, желудка, печени, желчного пузыря, тонкой кишки, почек и мозга.

Другие мутации

Есть несколько других генных мутаций, связанных с повышенным риском развития рака груди, и ожидается, что в ближайшем будущем будет обнаружено больше. Некоторые из них включают:

• BRIP1

• BARD1

• MRE11A

• NBN

• RAD50

• RAD51C

• SEC23B

• BLM

• МУТЫХ

Рак груди и генетическое тестирование

В настоящее время доступно тестирование мутаций гена BRCA, а также мутаций ATM, CDH1, CHEK2, MRE11A, MSH6, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD50, RAD51C, SEC23B и TP53, и ожидается, что эта область расширится. резко в ближайшее время.

Однако наличие этих тестов вызывает много вопросов. Например, у кого может быть наследственный рак груди и кого следует обследовать? Что делать, если вы дали положительный результат на один из этих генов?

В идеале любое тестирование должно проводиться только под руководством и с помощью генетического консультанта. На это есть две причины.

Во-первых, может быть ужасно узнать, что вы несете мутацию, которая может увеличить ваш риск, и руководство кого-то, кто знает о рекомендуемом лечении и скрининге, бесценно.

Как отмечалось ранее, некоторые мутации связаны с высоким риском, а другие - с гораздо меньшим риском. Некоторые мутации могут вызывать большее беспокойство в более раннем возрасте (например, в 20 лет), тогда как другие могут не требовать раннего скрининга. Консультант-генетик может помочь вам узнать, что в настоящее время рекомендуется в отношении скрининга на вашу конкретную мутацию, принимая во внимание любые другие факторы риска, которые могут у вас быть.

Другая причина, по которой генетическое консультирование так важно, заключается в том, что у вас может быть значительный риск развития рака груди, даже если ваши анализы отрицательны. Предстоит еще многому научиться, и консультант по генетическим вопросам может помочь вам изучить семейный анамнез, чтобы определить, подвержены ли вы высокому риску, несмотря на отрицательный результат тестирования, и соответствующим образом спланировать обследование.

Поддержка наследственного рака груди

Так же, как людям, у которых был диагностирован рак груди, нужна поддержка, так и тем, у кого есть гены, повышающие риск, нужна поддержка. К счастью, есть организации, которые специализируются именно на поддержке людей в этой ситуации.

Одна организация, FORCE, что является аббревиатурой от Facing Our Risk of Cancer Empowered, предлагает горячую линию, доску сообщений и информацию для тех, кто сталкивается с наследственным раком.

Другие организации и сообщества поддержки доступны, чтобы помочь людям справиться с решениями, связанными с диагнозом наследственного рака груди.

Термин «превивор» был придуман FORCE для описания людей, у которых есть предрасположенность к раку груди. Если вы столкнулись с такой ситуацией, то вы не одиноки, и, используя хэштег #previvor, вы можете найти множество других в Твиттере и других социальных сетях.

Слово от Verywell

Может быть ошеломляющим узнать о множестве различных мутаций генов, которые повышают риск рака груди помимо мутаций BRCA, но эти «другие» мутации имеют большое значение, зная, что мутации BRCA составляют относительное меньшинство семейных раковых заболеваний груди. В то же время наука о наследственном раке груди все еще находится в зачаточном состоянии, и ей есть чему поучиться. Если вас беспокоит, что у вас может быть мутация, или вы узнали, что у вас есть, полезно узнать как можно больше. Организации по борьбе с наследственными раками, такие как FORCE, могут не только предоставить вам дополнительную информацию, но и помочь вам связаться с другими людьми, которым предстоит столкнуться с подобными вопросами и проблемами.