Химиотерапия триоксидом мышьяка (ATO)

Триоксид мышьяка, также известный как ATO, или трисеноксис, является противоопухолевым средством для лечения подтипа острого миелоидного лейкоза, известного как острый промиелоцитарный лейкоз или APL. Этот подтип лейкемии также называют подтипом M3 острого миелоидного лейкоза.

Результаты использования ATO в лечении недавно диагностированных пациентов с APL от низкого до среднего риска были очень благоприятными. Эти успехи также стимулировали научные исследования, изучающие потенциальное использование ATO при многих видах рака, помимо APL, включая нелейкозные злокачественные новообразования, такие как метастатический рак толстой кишки и опухоль головного мозга, мультиформная глиобластома.

ATO часто сочетается с полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA), ретиноидным средством, используемым при лечении острого промиелоцитарного лейкоза. Соединения ретиноидов могут связывать рецепторы на клетках, чтобы оказывать важное влияние на жизненные циклы клеток. Было показано, что комбинация ATRA плюс ATO превосходит ATRA плюс химиотерапию при лечении пациентов стандартного риска с впервые диагностированным острым промиелоцитарным лейкозом (APL).

Как работает АТО?

Механизм действия АТО до конца не изучен.

В лабораторных исследованиях клеток промиелоцитарного лейкоза человека ATO вызывал изменения внешнего вида клеток, а также разрывы в ДНК, оба из которых указывают на процесс, известный как апоптоз или запрограммированная гибель клеток.

ATO также вызывает повреждение слитого белка, вырабатываемого этими промиелоцитарными клетками, называемого про-миелоцитарным лейкозом / рецептором ретиноевой кислоты-альфа (PML / RAR-альфа). Слитые белки - это белки, созданные путем соединения двух или более генов, которые изначально кодировали отдельные белки.

ATO для APL

ATO одобрен для лечения некоторых случаев острого промиелоцитарного лейкоза, или APL, следующим образом:

• Недавно диагностированный APL от низкого до среднего риска, при котором ATO используется в сочетании с полностью транс-ретиноевой кислотой или ATRA.

• Рецидивирующий / рефрактерный APL у людей, у которых предыдущее лечение включало ретиноиды и химиотерапию, при наличии определенных генетических изменений в раковых клетках, транслокации (15; 17) и / или наличии промиелоцитарного лейкоза / рецептора ретиноевой кислоты. -альфа (PML / RAR-альфа) ген.

Подсчет лейкоцитов (лейкоцитов) человека при представлении или во время первоначальной оценки и диагностики APL часто используется для создания этих групп риска APL, при этом используются следующие категории:

• APL низкого или среднего риска = исходное количество лейкоцитов 10 000 / мкл;

• APL высокого риска = исходное количество лейкоцитов> 10 000 / мкл.

Безопасность и эффективность АТО у детей в возрасте до 17 лет не установлены. Нет данных для детей в возрасте до 5 лет, а для детей старшего возраста данные ограничены: в одном анализе семь пациентов в возрасте до 18 лет (диапазон от 5 до 16 лет) получали АТО в рекомендуемой дозе 0,15 мг / сут. кг / день, и пять пациентов достигли полного ответа.

Частота ответа других подтипов AML на ATO не изучалась. Исследования с ATO продолжаются, и в будущем могут быть различные дополнительные применения этого агента в лечении рака.

ATO + ATRA как индукционная терапия

Лечение APL отличается от лечения других типов AML. Первый шаг лечения, известный как индукция, направлен на достижение ремиссии и включает в себя принуждение аномальных клеток APL, промиелоцитов, к превращению в более нормальные клетки.

Полностью транс-ретиноевая кислота или ATRA - это нехимиотерапевтический препарат, который часто используется для индукции, поскольку он заставляет злокачественные промиелоциты превращаться в нейтрофилы. Это соединение, которое связано с витамином А. Одного только ATRA обычно недостаточно для индукции ремиссии, то есть ремиссии только с помощью ATRA, как правило, кратковременны и длятся всего несколько месяцев.

Таким образом, ATRA обычно сочетается с другими агентами, чтобы вызвать ремиссию у людей с APL. ATRA в сочетании с химиотерапией на основе антрациклинов является стандартным лечением, для которого существует самый обширный клинический опыт и наибольшее количество данных.

Однако есть довольно большой интерес к использованию ATO (если таковая имеется) с ATRA вместо стандартной химиотерапии на основе антрациклина. Первоначально это рассматривалось как вариант для людей, которые не могли переносить химиотерапию на основе антрациклинов. Однако данные недавних клинических испытаний показывают, что комбинация ATRA + ATO может давать результаты, которые не менее хороши, если не превосходят стандартные схемы, сочетающие ATRA с химиотерапией, у правильных типов пациентов.

Большинство данных ATRA + ATO получены из исследований, в которых люди имели APL низкого риска и APL среднего риска; Имеется меньше информации о том, как ATRA + ATO может сравниваться с химиотерапией ATRA + у пациентов с APL высокого риска.

Консолидационная терапия

Как и в случае других типов AML, пациенты с APL продолжают получать дополнительное лечение, задолго до завершения их первоначального режима индукции, и это более позднее лечение известно как консолидирующая терапия.

Конкретные используемые схемы приема лекарств частично зависят от того, какое лечение проводилось в качестве индукционной терапии. Примеры методов консолидации:

• Антрациклин + ATRA в течение нескольких циклов (в разных циклах могут использоваться разные антрациклины)

• Антрациклин + цитарабин не менее 2 циклов

• ATO в течение 2 циклов в течение примерно 75 дней, затем ATRA + антрациклин в течение 2 циклов

• ATRA плюс ATO на несколько циклов

Поддерживающая терапия

У некоторых пациентов с APL после консолидации может следовать поддерживающая терапия ATRA в течение как минимум года. Иногда также назначают низкие дозы химиопрепаратов 6-меркаптопурин (6-МП) и метотрексат.

ATO для других участков болезни Предварительные исследования

Успехи ATO в лечении APL стимулировали научный интерес к потенциальной роли ATO в лечении других злокачественных новообразований.

Во многих случаях исследования носят предварительный характер, иногда ограничиваются пробирками и исследованиями на животных, однако тот факт, что ATO изучается в таком большом количестве различных участков и условий болезни, сам по себе примечателен.

Ниже приводится пример этих различных направлений исследований.

Метастазы в легких при раке толстой кишки

Адоптивная Т-клеточная терапия - это лечение, которое помогает иммунной системе бороться с раком и другими заболеваниями. Т-клетки собираются у пациента и выращиваются в лаборатории, чтобы максимизировать шансы на успешный ответ иммунной системы, а затем возвращаются пациенту для борьбы с раком.

В исследовании на животных, проведенном Ван и его коллегами, опубликованном в Oncotarget, ATO в сочетании с цитотоксическими Т-клетками оказали синергетический эффект и увеличили время выживания в модели рака толстой кишки с метастазами в легкие. Ван и исследователи отметили, что успехи адоптивной Т-клеточной терапии часто связывают с уменьшением количества регуляторных Т-клеток и что ATO может иметь положительные эффекты, истощая эти клетки.

Метастазы в легкие при раке печени

Учитывая успех ATO в APL, исследователи задавались вопросом, может ли ATO иметь аналогичный эффект при раке печени. Согласно отчету Лу и его коллег, вливания ATO подавляют рост опухоли при раке печени.

Кроме того, сообщается, что ATO является эффективным лекарством при лечении метастазов в легких при раке печени с сопутствующей раковой болью. Лу и его коллеги отметили, что исследования показали, что ATO может подавлять инвазию и метастазирование клеток рака печени, ингибируя белок, называемый RhoC, и что RhoC и его двоюродная молекула, эзрин, могут участвовать в противоопухолевой функции ATO.

Поэтому они стремились изучить механизм ингибирования метастатических клеток рака печени с помощью АТО. Они использовали паттерны экспрессии эзрина до и после лечения АТО в качестве окна наблюдения и обнаружили, что лечение АТО может значительно подавлять экспрессию эзрина при раке печени.

Мультиформная глиобластома

Мультиформная глиобластома или ГБМ - это быстрорастущая агрессивная опухоль головного мозга. Это тот вид рака, который унес жизнь Теда Кеннеди, и тот, который сенатору Джону Маккейну был поставлен диагноз в 2017 году.

Сообщалось, что триоксид мышьяка подавляет, но не регрессирует, рост широкого спектра солидных опухолей, включая ГБМ, в клинически безопасной дозе (12 M). Йошимура и его коллеги отметили, что низкая концентрация (2 M) триоксида мышьяка может вызвать дифференцировку клеток GBM, а также может усилить эффект других противоопухолевых методов лечения при использовании в комбинации в их исследовании на мышах, и есть надежда, что это может открыть новые возможности. для будущих методов лечения ГБМ.

Остеосаркома

Остеосаркома - это распространенный рак костей, и показатели излечимости за последние 25–30 лет не сильно изменились.

Процесс, называемый аутофагией, относится к лизосомам ваших клеток, которые разрушают и устраняют агрегаты белков и, по сути, поврежденные органеллы, вынося мусор, чтобы поддерживать чистоту цитоплазмы клеток.

Модуляция аутофагии считается потенциальной терапевтической стратегией при остеосаркоме, и предыдущее исследование показало, что ATO проявляет значительную антиканцерогенную активность.

Wu и его коллеги недавно показали, что ATO увеличивает активность аутофагии в экспериментальных клетках остеосаркомы человека (клеточная линия MG-63). Интересно, что блокирование аутофагии (с помощью лекарств или генной инженерии) уменьшало гибель клеток, вызванную ATO, предполагая, что ATO вызывает гибель аутофагических клеток в клетках MG-63.

Ву и его коллеги пришли к выводу: вместе взятые, эти данные демонстрируют, что ATO вызывает гибель клеток остеосаркомы за счет индукции чрезмерной аутофагии, которая опосредуется путем ROS-TFEB. Настоящее исследование предлагает новый противоопухолевый механизм лечения АТО при остеосаркоме.

Слово от Verywell

За последние тридцать лет APL превратился из смертельной болезни в очень излечимую. Стратегии лечения с помощью ATRA, химиотерапии и, в последнее время, ATO, считаются инструментами этих достижений.

Однако с этими достижениями остается некоторая неурегулированная территория. Здесь можно рассмотреть более долгосрочную безопасность и эффективность ATO, хотя долгосрочные данные с ATO + ATRA, опубликованные на данный момент, были благоприятными. Еще одна неурегулированная область может заключаться в том, какие поддерживающие методы лечения являются предпочтительными в эпоху ATRA / ATO.