Наследственная дегенерация желтого пятна

В последние десятилетия ученые добились значительных успехов в понимании возрастной дегенерации желтого пятна (AMD). В настоящее время известно, что генетика играет важную роль в риске и возникновении AMD: около 50% случаев считаются наследственными и передаются по семейным линиям1.

Общие факторы риска дегенерации желтого пятна

Сегодня известно, что с AMD связан ряд специфических генов. Эти результаты не только помогают ученым лучше понять механизм заболевания, но и открывают двери для разработки точных лекарств, которые однажды могут помочь предотвратить или лечить AMD.

Характеристики AMD

Возрастная дегенерация желтого пятна - наиболее частая причина слепоты в развитых странах, от которой страдают около 5% населения мира, включая примерно 11 миллионов американцев. Обычно развивается после 60 лет.

AMD проявляется постепенными изменениями пигментации сетчатки и образованием жировых отложений (друзов) в центральной части сетчатки, называемой макулой. Потеря центрального зрения может возникать в результате прогрессирующего разрушения сетчатки (географическая атрофия) и / или кровотечения или выделения жидкости из сосудистого слоя глубоко в сетчатке, называемого сосудистой оболочкой.

Существует множество факторов риска AMD, многие из которых связаны со здоровьем или окружающей средой. К ним относятся: 3

• Пожилой возраст

• Курение

• Высокое кровяное давление

• Высокое содержание холестерина

• Ожирение

• Сердечно-сосудистые заболевания

• Дальнозоркость

• Чрезмерное пребывание на солнце

• История злоупотребления алкоголем

• Быть женщиной

Другие факторы риска AMD явно связаны с генетикой человека. К ним относятся светлые глаза, что-то, что вы унаследовали от родителей, и семейный анамнез заболевания.

Генетические закономерности

Ученые уже много лет знают, что генетика сыграла определенную роль в разработке AMD. Исследования, проведенные среди семей, показали, что наличие родственника первой степени с AMD, такого как родитель или брат или сестра, удваивает риск заболевания по сравнению с семьями, в которых не было AMD (23,7% против 11,6% соответственно) 1.

Согласно историческому исследованию Гарвардской школы общественного здравоохранения, среди близнецов риск ВМД у обоих братьев и сестер составляет от 46% до 71%. Неудивительно, что у монозиготных (однояйцевых) близнецов вероятность развития ВМД была выше из-за их общей генетики, чем у дизиготных (разнояйцевых) близнецов.

Также наблюдаются закономерности у людей разных рас. Хотя AMD долгое время считалась болезнью, которая поражает больше белых, чем чернокожих, недавние исследования показывают, что связь с другими расовыми или этническими группами не столь очевидна.

Согласно анализу 2011 года, опубликованному в Американском журнале офтальмологии, латиноамериканцы подвержены более высокому риску неэкссудативной AMD (сухой AMD), чем белые, но имеют меньший риск экссудативной AMD (влажная AMD), более поздняя стадия заболевания, связанная с глубоким AMD. потеря центрального зрения и слепота.

Та же картина наблюдалась и у американцев азиатского происхождения, которые чаще болеют ВМД, чем белые, но менее склонны к развитию тяжелого заболевания.

Как происхождение влияет на эту динамику, пока неизвестно, но ученые начали делать успехи в понимании того, какой вклад вносят определенные конкретные гены.

Варианты генов, связанные с AMD

Появление полногеномных ассоциативных исследований в 1990-х годах позволило ученым идентифицировать общие и редкие генетические варианты, связанные с конкретными признаками и генетическими заболеваниями. Интересно, что AMD была одним из первых заболеваний, при геномном исследовании был обнаружен конкретный причинный вариант1.

Ген CFH

Ученые, исследующие генетические причины AMD, сделали свое первое крупное открытие в 2005 году, идентифицировав конкретный вариант так называемого гена CFH. Было показано, что вариант, называемый аллелем риска Y402H, увеличивает риск ВМД почти в пять раз, если один из родителей вносит ген. Если оба родителя вносят ген, вероятность ВМД увеличивается более чем в семь раз.

Ген CFH расположен на хромосоме 1, самой большой хромосоме человека, и дает организму инструкции о том, как вырабатывать белок, известный как фактор комплемента H (CFH). Этот белок регулирует часть иммунной системы, называемую системой комплемента, которая помогает иммунным клеткам уничтожать чужеродных захватчиков (таких как бактерии и вирусы), вызывать воспаление и удалять мусор из организма.

Ученые до сих пор не уверены, как аллель риска Y402H вызывает повреждение сетчатки, но предполагается, что локальное нарушение системы комплемента оказывает разрушающее воздействие на глаза.

Хотя ЗСН вырабатывается в основном печенью, сетчатка также вырабатывает некоторое количество ЗСН. При нормальном уровне выработки ХСН помогает клеткам сетчатки регенерировать и оставаться здоровыми благодаря постоянному очищению от мертвых клеток (процесс, известный как эффероцитоз). Когда уровни CHF низкие, этот процесс нарушается и может помочь объяснить, почему жировые отложения могут накапливаться в желтом пятне людей с AMD1.

Аллель риска Y402H также связан с редким заболеванием, называемым гломерулонефритом C3, при котором неспособность CHF очистить фильтры почек может вызвать серьезное нарушение и повреждение почек. Друзы также являются обычным признаком гломерулонефрита C3.

Другие возможные варианты

Несмотря на то, что аллель риска Y402H является сильнейшим генетическим фактором риска AMD, наличие этого варианта не обязательно означает, что вы получите AMD. Многие ученые действительно считают, что для возникновения AMD могут потребоваться несколько аллелей риска (это называется аддитивным генетическим эффектом) 8.

Если так, это может объяснить, почему у некоторых людей наблюдается только сухая AMD, а у других - влажная AMD. Сочетание аллелей риска и других факторов риска (таких как курение и высокое кровяное давление) может в конечном итоге определить, заболеете ли вы AMD и насколько сильно.

Другие гены, связанные с AMD, включают гены ARMS2 и HTRA1. оба расположены на хромосоме 10. Другие редкие варианты включают гены VEGF и KCTD.9 Как эти варианты способствуют развитию AMD, пока неизвестно.

Путь вперед

По мере роста списка генетических вариантов, связанных с ВМД, также будет проявляться интерес к разработке моделей прогнозирования риска, с помощью которых можно будет разработать генетические тесты на ВМД. Хотя существуют генетические тесты на CHF, ARMS2 и HTRA1, их способность точно предсказать, кто получит или не получит AMD, в лучшем случае ограничена. Более того, идентификация этих вариантов практически не влияет на отношение к AMD.

Если ученые однажды смогут узнать, как генетические варианты на самом деле вызывают AMD, они смогут разработать точные лекарства, способные предотвратить или лечить болезнь. Мы видели это в прошлом, когда тесты BRCA, используемые для прогнозирования генетической предрасположенности женщины к раку груди, привели к разработке точных лекарств, таких как Lynparza (олапариб), которые непосредственно нацелены на мутации BRCA у женщин с метастатическим раком груди10.

Вполне возможно, что в один прекрасный день могут быть разработаны аналогичные методы лечения, которые будут способны исправлять нарушения в системе комплемента, вызванные ошибочными генными мутациями.