Рак яичников, не относящийся к BRCA, или рак яичников, который возникает у женщин, не несущих мутации BRCA, может быть наследственным или семейным. Считается, что из примерно 20% случаев рака яичников, которые являются наследственными, только некоторые связаны с мутациями гена BRCA.
Тестирование (секвенирование ДНК) для поиска других мутаций важно, поскольку лечение, используемое для людей с мутациями BRCA, может также работать для женщин с этими другими мутациями. Эти методы лечения включают ингибиторы поли (АДФ-рибозы) полимеразы (PARP).
Знание о наличии генных мутаций (как BRCA, так и не BRCA), которые повышают риск рака яичников, также может быть полезно для женщин, не страдающих этим заболеванием, поэтому у них есть выбор первичной или вторичной профилактики. Фактически, некоторые исследователи считают, что все женщины должны пройти тестирование, и что это будет рентабельно даже для тех, у кого в семейном анамнезе нет рака яичников или груди.
Мы рассмотрим некоторые мутации гена, отличные от BRCA, которые связаны с раком яичников, насколько они распространены, насколько они увеличивают риск (если известно) и как именно носитель одного из этих изменений гена повышает риск.
Istockphoto.com/Stock Фото
ktsimage
الترجمة
الترجمة
Определение терминов
При обсуждении семейного рака яичников и / или груди важно дать определение нескольким терминам. Термин «спорадический» рак яичников относится к раку, который не считается наследственным.
Наследственный или семейный рак яичников, напротив, относится к раку яичников, который возникает у женщины с генетической предрасположенностью. Это не всегда означает, что может быть обнаружена конкретная мутация гена. Вполне вероятно, что существует множество изменений генов или комбинаций генов, влияющих на риск, которые еще предстоит обнаружить. Если у человека есть сильная семейная история яичников (и / или рака груди), рак может считаться семейным, даже если конкретная мутация не может быть идентифицирована.
Также важно заранее отметить, что разные мутации (или изменения) генов представляют разные риски. Некоторые мутации могут значительно повысить риск, в то время как другие лишь незначительно увеличивают риск. Это называется «пенетрантностью».
Еще один сбивающий с толку термин, с которым вы можете столкнуться, - это «BRCA дикого типа» или другие гены «дикого типа». Это просто относится к генам, которые не несут конкретную мутацию.
Существуют также различные типы генетического тестирования, но особенно важно отметить, что домашнего генетического тестирования недостаточно, чтобы исключить генные мутации, которые повышают риск рака яичников или груди.
Основы
Рак яичников встречается примерно у одной из 75 женщин; риск развития заболевания у женщин составляет 1,6% на протяжении всей жизни. Говоря о раке яичников, важно отметить, что он включает рак яичников, рак маточной трубы и первичный рак брюшины.
Также существуют разные типы рака яичников, и конкретный тип опухоли может иметь значение при рассмотрении генетического риска.
- Эпителиальные опухоли яичников: они составляют от 85% до 90% случаев рака яичников и далее подразделяются на муцинозные (наиболее распространенные), эндометроидные и серозные опухоли. Считается, что большинство эпителиального рака яичников возникает в маточных трубах.
- Стромальные опухоли: эти опухоли могут быть доброкачественными или злокачественными и возникают в тканях, поддерживающих яичники. Примеры включают опухоли Сертоли-Лейдига и опухоли из гранулезных клеток.
- Опухоли зародышевых клеток: эти опухоли составляют только 3% случаев рака яичников, но являются наиболее распространенным типом, обнаруживаемым у детей и молодых женщин. Примеры включают незрелые тератомы, дисгерминомы и опухоли энтодермального синуса.
- Мелкоклеточный рак яичника: эта редкая опухоль вызывает только 1 случай рака яичника из 1000.
Большинство обсуждаемых ниже мутаций связаны с эпителиальным раком яичников, хотя некоторые, например мутации STK11, могут быть связаны со стромальными опухолями.
Важность
Рак яичников называют «тихим убийцей», поскольку он часто находится на поздних стадиях, прежде чем симптомы станут очевидными и не будет поставлен диагноз. В настоящее время это пятая по частоте причина смерти женщин от рака.
Процент рака яичников, считающихся наследственным
Точный процент рака яичников, который считается наследственным, варьируется в зависимости от исследования и составляет от 5% до 20%. Однако кажется, что верхний предел этого диапазона (20% или даже больше) может быть наиболее точным, и это может увеличиться в будущем по мере дальнейшего продвижения вперед. Процент случаев рака яичников, считающихся наследственными, также зависит от географии.
Из наследственного рака яичников количество только мутаций BRCA также варьируется в зависимости от исследования.
Изучение генетической предрасположенности к раку яичников
Как уже отмечалось, существует много неизвестного относительно точной частоты мутаций генов при раке яичников, и для этого есть много причин. Возможность смотреть на весь геном (секвенирование всего экзома) появилась сравнительно недавно. К тому же не всех проверяют на мутации.
Как развивается рак яичников
Рак яичников начинается, когда серия генных мутаций приводит к возникновению клетки (раковой клетки), которая бесконтрольно растет. Обычно это включает в себя мутации как онкогенов, которые кодируют белки, контролирующие рост клеток, так и генов-супрессоров опухолей, которые представляют собой гены, кодирующие белки, которые восстанавливают поврежденную ДНК или избавляются от аномальных клеток, которые не могут быть восстановлены (поэтому клетка не может быть восстановлена). не выжить и стать раковой клеткой).
Соматические и мутации зародышевой линии
Различие между соматическими (приобретенными) и зародышевыми (наследственными) мутациями очень важно, особенно с появлением таргетных методов лечения рака яичников.
Зародышевые (наследственные) мутации
Мутации зародышевой линии являются наследственными и могут передаваться от родителей к его или ее потомству. Они присутствуют в каждой клетке тела. Эти генные мутации могут быть аутосомно-доминантными (например, BRCA) или аутосомно-рецессивными. В случае аутосомно-доминантных генов необходимо мутировать только один ген, чтобы увеличить риск рака.
Сами по себе генные мутации не вызывают рак, а скорее увеличивают риск или вызывают генетическую предрасположенность. Это легче понять, если отметить, что многие из этих мутаций происходят в генах-супрессорах опухолей. Когда белки, продуцируемые этими генами, не функционируют должным образом, то есть не восстанавливают или не устраняют поврежденные клетки, клетки могут развиться в раковые клетки. В этом случае шанс заболеть раком выше. Мутации зародышевой линии могут повлиять на лечение, что является предметом этой статьи.
Наследственные гены рака не вызывают рака напрямую. Передается по наследству предрасположенность к развитию рака.
Не весь генетический риск, вероятно, связан с конкретными мутациями или изменениями генов. Комбинация генов или взаимодействия между разными общими генами также могут привести к большему риску. Исследования, известные как полногеномные ассоциации, выявили локусы, связанные с раком яичников.
Соматические (приобретенные) мутации
Большинство мутаций, связанных с раком яичников (по крайней мере, согласно современным представлениям), происходят после рождения (соматические мутации), хотя некоторые происходят до рождения. Эти мутации - это те, о которых вы часто слышите, когда кто-то проверяет свою опухоль, чтобы определить, может ли таргетная терапия быть эффективной для их рака.
Наследственный рак яичников
Не у всех, у кого есть наследственный рак яичников, есть известная мутация или даже семейный анамнез этого заболевания. Рак яичников может легко передаваться по наследству, если никто в семье не болел раком яичников или молочной железы, а мутации часто обнаруживаются, когда не ожидаются. Тем не менее, у некоторых женщин вероятность развития наследственного рака яичников выше, чем у других.
Вероятность наследственности рака яичников
Рак яичников с большей вероятностью передается по наследству, если:
- Эпителиальный рак яичников диагностируется у более молодой женщины.
- У женщины в семейном анамнезе был рак яичников, груди или толстой кишки.
Наследственный рак груди и яичников
Рак яичников и рак груди часто связывают под заголовком «наследственный рак груди и яичников». Хотя многие наследственные мутации повышают риск обоих, они могут делать это в разной степени. Кроме того, некоторые мутации, связанные с раком яичников, не связаны с раком груди, и наоборот.
Некоторые мутации, связанные с раком яичников, которые, по-видимому, не повышают риск рака груди, включают мутации в RAD51C, RAD51D, BRIP1, MSH2 и PMS2.1.
Мутации BARD1 связаны с раком груди, но, по-видимому, не связаны с раком яичников, по крайней мере, в одном исследовании.
Определение проникновения
Не все генные мутации или изменения, связанные с раком яичников, несут одинаковый риск. Риск, связанный с мутацией или пенетрантностью, легче понять, говоря о мутациях BRCA. Считается, что мутации BRCA обладают высокой пенетрантностью, а это означает, что наличие мутации связано со значительным увеличением риска. Наличие мутации BRCA1 связано с пожизненным риском развития рака яичников от 40% до 60%, в то время как риск, связанный с мутациями BRCA2, составляет от 20% до 35%. Некоторые мутации повышают риск лишь в небольшой степени, в диапазоне пожизненного риска 4%.
Проникновение определенной мутации важно, когда дело доходит до профилактического лечения. Профилактическая сальпингоофорэктомия (удаление яичников и маточных труб) может быть хорошим вариантом при высоком риске развития рака (например, при мутации BRCA1). Напротив, если мутация только удваивает риск рака яичников (вдвое выше среднего показателя заболеваемости 1,6%), риски, связанные с хирургическим вмешательством (и недостатком эстрогена у молодых людей), могут легко перевесить потенциальную пользу.
Мутации, не относящиеся к BRCA, связанные с раком яичников
Мутации, не относящиеся к BRCA, очень важны при раке яичников, поскольку женщина, являющаяся носителем одной из этих мутаций, может иметь даже больший риск развития заболевания, чем кто-либо, у кого в семье есть сильная семейная история рака яичников. У женщин, у которых уже есть рак яичников, знание того, что одна из этих мутаций присутствует, может повлиять на выбор лечения.
Частота мутаций генов, отличных от BRCA, при раке яичников
Наука еще молода, но исследователи обнаружили, что мутации в 13 генах связаны со значительно повышенным риском рака яичников. Это включает:
- Банкомат
- BRCA1
- BRCA2
- BRIP1
- MLH1
- MSH6
- NBN
- RAD51C
- RAD51D
- STK11
- PALB2
- MSH2
- PMS2
Риск развития рака яичников, если у вас есть одна из этих мутаций (пенетрантность), наиболее высок при мутациях STK11 (средний риск в 41,9 раза выше), а наименьший - при мутациях ATM (хотя мутации ATM относительно распространены).
Синдром Линча
Некоторые из них являются генами предрасположенности к синдрому Линча, включая мутации в MLH1, MSH2 (наиболее часто встречающемся при раке яичников) и MSH6. В целом считается, что на синдром Линча приходится от 10% до 15% случаев наследственного рака яичников.
MSH6
Мутации в MSH6 считаются мутациями «умеренного риска» и сильнее связаны с раком яичников, чем с раком груди. Риск рака яичников был в 4,16 раза выше нормы, и мутация была связана с диагнозом эпителиального рака яичников в молодом возрасте. (Это также было связано с ранним инвазивным дольчатым раком молочной железы).
Банкомат
Мутации гена ATM относительно распространены, они обнаруживаются примерно у 1 из 200 человек и, по-видимому, увеличивают риск рака яичников примерно в 2,85 раза. Мутации ATM также связаны с повышенным риском рака груди. Частота этих мутаций - один из примеров, который побудил некоторых исследователей рекомендовать скрининг всем женщинам, поскольку многие люди, являющиеся носителями мутации (и подверженные риску рака яичников), не имеют семейного анамнеза этого заболевания.
RAD51C и RAD51D
Мутации RAD51C и RAD51D встречаются редко, и точное увеличение риска не удалось определить в исследовании JAMA.
BRIP1
BRIP1 является геном-супрессором опухоли, и считается, что мутации в BRIP1 присутствуют примерно у 1 из 2000 женщин. Это связано с ранним началом рака груди, но данные о раке яичников неоднозначны. В исследовании пенетрантности средний риск рака яичников был в 2,6 раза выше.
TP53
Синдром Ли-Фраумени - редкий синдром, связанный с мутацией зародышевой линии в TP53. Это может быть связано с раком яичников в раннем возрасте, а также со многими другими видами рака. Однако исследования дали противоречивые результаты об ассоциации этого гена с раком яичников.
STK11
Как уже отмечалось, мутации STK11 были связаны с самым высоким риском. Помимо эпителиального рака яичников, эти мутации также могут увеличивать риск стромальных опухолей.
Последствия лечения мутаций генов BRCA и не-BRCA
Для тех, у кого рак яичников, определение наличия мутации гена BRCA или не-BRCA может повлиять на лечение рака яичников, поскольку опухоли, несущие эти мутации, могут вести себя по-разному.
Например, ингибиторы PARP (три из которых в настоящее время одобрены для лечения рака яичников у женщин с мутациями BRCA) оказываются особенно эффективными при наличии мутации BRCA (и, вероятно, некоторых других). Кроме того, женщины с мутациями гена BRCA, как правило, лучше реагируют на химиотерапию на основе платины и могут иметь меньше побочных эффектов.
Почему рак яичников с наследственными мутациями по-разному реагирует на лечение
Большинство мутаций, не связанных с BRCA, связанных с раком яичников, обнаруживаются в генах-супрессорах опухоли. Подобно белкам, кодируемым генами BRCA, белки, продуцируемые этими генами, часто приводят к тому, что клетки не могут должным образом восстанавливать свою ДНК. Это, безусловно, может повлиять на риск развития рака яичников, но также и на лечение.
Ингибиторы PARP
Белки, известные как поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP), используются клетками в процессе восстановления ДНК. В опухолях, которые имеют мутации в генах-супрессорах (генах репарации ДНК), таких как BRCA, ингибирование PARP приводит к преимущественной гибели раковых клеток за счет исключения двух методов восстановления.
Мутации BRCA приводят к тому, что клетки не могут восстанавливать двухцепочечные разрывы в ДНК, а ингибиторы PARP оставляют клетки неспособными восстанавливать одноцепочечные разрывы.
Ингибиторы PARP, одобренные в настоящее время для лечения рака яичников у женщин с мутациями BRCA, включают:
- Линпарза (лапариб)
- Зеджула (нирапариб)
- Рубрака (рукапариб)
Генетическое тестирование и консультирование
Генетическое тестирование, а также генетическое консультирование для тех, у кого нет явной мутации, важны как для лечения, так и для профилактики рака яичников.
Причины обследования женщин с раком яичников
Каждая женщина, у которой был диагностирован рак яичников, должна пройти мультигенное тестирование для выявления как мутаций BRCA, так и не-BRCA. Сюда входят как женщины с семейным анамнезом, так и без него, поскольку при тестировании только тех, кто имеет семейный анамнез, будет пропущена половина женщин, несущих эти мутации. Секвенирование следующего поколения значительно упало в цене, и вопреки убеждениям, что знание мутации может снизить качество жизни, похоже, что это не так.
- Для руководства лечением: знание мутаций не только указывает, кто может реагировать на ингибиторы PARP, но и позволяет прогнозировать чувствительность к некоторым химиотерапевтическим препаратам.
- В интересах членов семьи: если у вас есть наследственная мутация, это позволит вам проинформировать других членов семьи, чтобы они могли рассмотреть варианты первичной или вторичной (скрининговой) профилактики.
- Чтобы оценить риск других видов рака: некоторые мутации повышают риск не только рака яичников, но и других типов рака. Например, мутации гена BRCA2 связаны не только с раком яичников, но и с раком груди, раком поджелудочной железы, раком простаты и другими. У людей нередко развивается второй первичный рак (второй, неродственный рак), и в некоторых случаях люди с большей вероятностью умрут от второго первичного рака, чем их первоначальный диагноз.
Раньше на обследование направлялись только женщины с семейным анамнезом рака яичников, но, похоже, это могло пропустить более 40% женщин только с мутациями BRCA4.
Национальная комплексная онкологическая сеть заявляет, что каждая женщина (независимо от семейного анамнеза), у которой был диагностирован эпителиальный рак яичников, рак маточной трубы или первичный рак брюшины, должна получить генетическую консультацию и рассмотреть возможность тестирования на BRCA. Основываясь на недавних результатах, вполне вероятно, что это должно включать тестирование и на другие мутации, связанные с раком яичников.
Проверка всех экономически эффективна и спасает жизни
Обследовать следует не только всех, у кого был диагностирован рак яичников, но и недавно было обнаружено, что обследование всех женщин, в том числе тех, у кого в семье не было рака, было рентабельным. Согласно этому исследованию, скрининг всех (популяционное тестирование) старше 30 лет на наличие мутаций в BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1 и PALB2 не только снизит затраты в перегруженной системе здравоохранения, но и предотвратит тысячи заболеваний яичников и рак груди в США5
Первичная и вторичная профилактика у выживших после рака яичников
Для тех, у кого рак яичников, обнаружение мутации (BRCA или не BRCA) может повлиять на скрининг на другие виды рака, например, на рак груди. Существуют инструкции, которые вы можете обсудить со своим врачом.
Слово от Verywell
Генетическое тестирование на мутации гена, отличного от BRCA, в дополнение к мутациям BRCA, следует рассматривать для всех, кто страдает раком яичников. Результаты могут не только повлиять на ваши текущие варианты лечения, но и могут предоставить рекомендации по мерам по снижению риска любых других видов рака, связанных с мутацией. Кроме того, тестирование может предоставить членам вашей семьи важную информацию, которая в конечном итоге может снизить риск развития рака у них самих (или, по крайней мере, обнаружить рак на более ранних стадиях).
Предстоит многому научиться, и наука о мутациях, не относящихся к BRCA, все еще находится в зачаточном состоянии. Если вы узнаете, что у вас есть одна из этих мутаций, важно найти врача, который обладает знаниями и имеет опыт работы с пациентами с вашей конкретной мутацией. Поиск людей, у которых есть ваша мутация, в онкологических онлайн-сообществах может не только оказать поддержку (нет ничего лучше, чем поговорить с кем-то, кто «был там»), но и часто является отличным способом быть в курсе последних исследований. Поскольку стандартов нет, как в случае мутаций BRCA, вы можете рассмотреть возможность клинических испытаний. Самое главное, будьте своим собственным защитником в лечении рака и задавайте достаточно вопросов, чтобы убедиться, что вы на правильном пути.