Генетическое тестирование и будущее лечения рака простаты

За последние пять лет для лечения рака простаты стали доступны пять новых препаратов, продлевающих жизнь, Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo и Jevtana. К счастью, старые резервные методы лечения, такие как радиация, лупрон и таксотер, также остаются эффективными. Как правило, рак простаты прогрессирует довольно медленно, а это означает, что смертность можно отложить на очень длительный период времени.

Кей Чернуш / Getty Images

Несмотря на все эти обнадеживающие аспекты, 28 000 мужчин умирают от рака простаты каждый год. В большинстве случаев смертность происходит из-за того, что рак в конечном итоге становится устойчивым ко всем стандартным методам лечения, перечисленным выше. Если это произойдет, следующим логическим шагом будет рассмотрение лечения не по прямому назначению, например, лекарств, одобренных FDA для лечения других типов рака, например, рака почки или рака легких. Проблема в том, чтобы сделать лучший выбор среди множества

Агенты не по назначению: история пациента

Поиски эффективного агента вне лейбла могут принести большую прибыль, если вам повезет. С точки зрения FDA, одобренный препарат может использоваться для несанкционированного использования, когда поставщик медицинских услуг считает, что он подходит для его пациента с медицинской точки зрения, будь то из-за отсутствия одобренного лекарства для лечения данного состояния или из-за того, что пациент перепробовал все одобренные препараты. процедуры, не видя результатов.

Позвольте мне рассказать историю Билла. Ему впервые поставили диагноз в конце 2010 года с уровнем ПСА 4,2 и баллом по Глисону 3 + 4, и ему сделали операцию по удалению простаты. Первым признаком дальнейших проблем было то, что его отчет о патологии показал рак за пределами простаты. Его оценка по Глисону также была повышена до 4 + 5 = 9, а его уровень ПСА никогда не снижался до нуля после того, как простата была

Билл подвергся облучению, направленному на область тела, где раньше находилась простата, но уровень ПСА оставался низким только в течение короткого периода времени. Затем он начал лечение Lupron, но его опухоль стала устойчивой в течение года. В течение следующих трех лет его лечили перечисленными выше лекарствами: Провендж, Зитига, Кстанди и Таксотер. Позже в том же году его рак широко распространился по костному мозгу. Начато лечение Ксофиго. К сожалению, у Билла развилась прогрессирующая недостаточность костного мозга, обычное явление у мужчин с неконтролируемым раком простаты. Его производство красных кровяных телец было настолько нарушено, что он мог выжить только с помощью ежемесячных переливаний крови. Когда Xofigo был остановлен, PSA выросло до более чем 120. Шансы Билла прожить еще шесть месяцев были меньше одного из 10.

Билл начал принимать лекарство не по прямому назначению под названием Мекинист. Мекинист - это таблетка, одобренная FDA для лечения метастатической меланомы. Поскольку использование против рака простаты (не по назначению) не покрывается страховкой, Билл сам купил таблетку по цене 10 000 долларов в месяц. Однако его вложения окупились. Через четыре года после постановки диагноза уровень ПСА Билла упал до 18,96, его костный мозг снова начал функционировать, и ему больше не требовались дальнейшие переливания крови.

Здоровье Билла настолько улучшилось, что он вернулся к своей работе полный рабочий день и даже часто ездил с семьей в Европу и различные места в США в течение следующих двух лет. Мекинист хорошо переносился без каких-либо заметных побочных эффектов. К сожалению, его рак простаты в конечном итоге стал устойчивым к мекинисту, и рак начал прогрессировать. Наши дальнейшие интенсивные попытки найти еще одну волшебную пулю не по назначению оказались безуспешными, и он скончался от болезни через шесть лет после того, как ему поставили диагноз.

Биллс Мекинист оказался на удивление удачливым выбором. После того, как он продемонстрировал такую отличную реакцию на рак, он даже смог убедить свою страховую компанию покрыть расходы. Достижение ремиссии рака на такой поздней стадии болезни поистине примечательно, что свидетельствует о новаторских продуктах, разрабатываемых в фармацевтической промышленности. Учитывая, что разрабатывается много новых агентов, шансы на повторение удачи, как и в случае с Биллом, улучшаются.

Генетическое тестирование: средство для разумного отбора

Проблема в том, что сейчас одобрено большое количество новых агентов для лечения всех различных типов рака. Как узнать, какого агента выбрать? Мекинист был опробован на других пациентах с раком простаты, но не увидел преимуществ, которые имел Билл. Это неудивительно, учитывая, что рак простаты - не отдельная болезнь. Мы давно наблюдаем широкие различия в том, как пациенты реагируют на разные агенты. Однако есть еще одна область быстрого технического прогресса, которая может помочь нам отсортировать пациентов по конкретным методам лечения. Появление генетического тестирования опухолевых клеток может, наконец, положить конец эпохе случайного выбора лечения.

Идея состоит в том, чтобы выбрать лечение путем определения генетического профиля раковых клеток путем секвенирования генов. Неконтролируемый рост клеток, рак - результат неправильного поведения генов. Конкретные мутировавшие гены, связанные с ростом клеток, могут заблокироваться в положении «включено». Эти мутации можно идентифицировать с помощью секвенирования генов. Было идентифицировано более 50 генов, которые не работают при раке простаты. Генетический анализ опухолевой ткани показывает, что в средней раковой клетке обнаруживаются мутации около четырех генов. Однако количество обнаруженных плохих генов может варьироваться от одного до более 10.

Как бы захватывающе ни звучало обещание такого рода интеллектуального выбора, есть еще ряд проблем, которые необходимо преодолеть. Секвенирование генов позволяет последовательно идентифицировать неисправные гены по названию, но не всегда фактическое функционирование генов. Когда мы знаем функцию, у нас часто нет конкретного лекарства, чтобы противодействовать проблеме, которую создает ген. Даже когда существует активное лекарство для лечения определенного неисправного гена при другом типе рака, нет гарантии, что его введение также будет эффективным при раке простаты.

Например, считается, что Mekinist эффективен в ингибировании пути, называемого MAPK. Есть несколько генов пути MAPK, обычно ингибируемых Mekinist, таких как MEK 1. Одним из генов пути MAPK, который не регулируется в некоторых случаях рака простаты, является ген, называемый GNAS. Однако на данный момент у нас нет данных, показывающих, что Мекинист будет эффективен для пациентов с раком простаты с GNAS.

Методы генетического тестирования

Наш опыт проведения биопсии для получения опухолевых клеток из кости для генетического тестирования у пациентов с раком простаты оказался успешным только примерно у половины пациентов, у которых мы пытались выполнить биопсию. До недавнего времени биопсия кости была единственным способом получить доступ к генетическому материалу опухолевых клеток. Биопсия кости, однако, обременительна и неудобна и требует иглы с большим отверстием. К счастью, технологии продолжают развиваться все ускоряющимися темпами. Последним прорывом стало открытие того, что ДНК опухоли, попадающая в кровь из умирающих раковых клеток, может быть обнаружена и протестирована с помощью анализа крови.

Тестировать ДНК крови намного проще, чем делать биопсию кости. Помимо фактора удобства, ДНК в крови представляет собой смесь ДНК, выделенную из всех опухолей по всему телу. Генетический материал, полученный при биопсии одной опухоли, часто не может рассказать всей истории, потому что рак настолько генетически нестабилен, что разные участки рака у одного и того же пациента могут быть генетически разными.

Анализ крови на ДНК опухоли теперь коммерчески доступен. В настоящее время этот анализ проводят несколько компаний, в том числе Guardant Health и Foundation Medicine. Тест Guardant360 специально проверяет 70 наиболее распространенных мутаций, наблюдаемых при раке. Были проведены исследования, чтобы проверить, соответствуют ли аномальные гены, обнаруженные в крови, аномальным генам, обнаруженным при традиционной биопсии опухоли у того же пациента. Анализ крови показывает очень хорошие результаты.

После обнаружения аномального гена

Итак, давайте вернемся к нашей основной теме использования генетически полученной информации для выбора внепрограммных методов лечения рака у мужчин с раком простаты, которые исчерпали свои одобренные FDA варианты лечения. Когда обнаруживается аномальный ген, есть четыре возможных исхода:

• Никакая известная терапия не связана с этим конкретным аномальным геном рака.

• Существует одобренное FDA лечение рака простаты для этого специфического гена.

• Существует одобренное FDA лечение, которое работает для другого типа рака (легкого, почек, меланомы и т. Д.), Который может иметь противоопухолевую активность при раке простаты с этой специфической аномалией гена.

• В клинических испытаниях проводятся испытания новых агентов для выявления этой специфической генетической аномалии либо при раке простаты, либо при другом типе рака. Пациенты, у которых есть этот тип мутации, могут с большей вероятностью отреагировать на этот конкретный агент, учитывая известный способ действия агентов.

Ссылаясь на вышесказанное с практической точки зрения, первые два исхода не окажут большой помощи пациентам. В частности, что касается второго результата, большинство пациентов, которые проходят генетическое тестирование на рак простаты, в любом случае уже исчерпали варианты лечения рака простаты, одобренные FDA. Третий и четвертый исходы - это те, которые могут указывать на тип терапии, который в противном случае был бы потерян на фоне множества альтернативных вариантов, которые следует рассмотреть.

Влияние Mekinist на долголетие и качество жизни Билла было поистине колоссальным. На данный момент мы не знаем, произошла ли его превосходная реакция из-за неисправности GNAS, другого гена или конкретной комбинации генов. Однако теперь, благодаря легкому доступу к генетической информации посредством анализа крови, мы сможем узнать, какие виды лечения могут вызвать реакцию рака на основе конкретного генетического профиля каждого пациента.