¿Qué es un retrovirus?

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es un retrovirus cuyos genes están codificados con ácido ribonucleico (ARN) en lugar de ácido desoxirribonucleico (ADN).

Un retrovirus se diferencia de un virus tradicional en la forma en que infecta, se replica y causa enfermedades.

El VIH es uno de los dos únicos retrovirus humanos de su clase, el otro de los cuales es el virus linfotrópico T humano (HTLV).

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¿Qué es un retrovirus?

El VIH y el HTLV se clasifican como virus de ARN del Grupo IV de la familia Retroviridae. Trabajan insertando su material genético en una célula y luego cambiando su estructura y función genética para replicarse.

El VIH se clasifica además como un lentivirus, un tipo de retrovirus que se une a una proteína específica llamada CD4.

Los virus Retroviridae pueden infectar a mamíferos (incluidos los seres humanos) y aves y son conocidos por causar trastornos de inmunodeficiencia y tumores.

Su característica definitoria es una enzima llamada transcriptasa inversa, que transcribe ARN en ADN.

En la mayoría de las circunstancias, las células convierten el ADN en ARN para que pueda convertirse en varias proteínas. Pero en los retrovirus, este proceso ocurre a la inversa (de ahí la parte "retro"), donde el ARN viral se convierte en ADN.

Cómo infecta el VIH

El VIH se diferencia del HTLV en que este último es un deltaretrovirus. Si bien ambos se caracterizan por la transcripción inversa, los lentivirus se replican agresivamente, mientras que los deltaretrovirus tienen una replicación activa mínima una vez que se ha establecido una infección.

Para que el VIH infecte otras células del cuerpo, pasa por un ciclo de vida (o replicación) de siete pasos, lo que da como resultado que la célula huésped se convierta en una fábrica generadora de VIH. Esto es lo que sucede:

• Unión: después de encontrar y atacar una célula CD4, el VIH se adhiere a moléculas en la superficie de la célula CD4.

• Fusión: una vez que las células se unen, la envoltura viral del VIH se fusiona con la membrana de las células CD4, lo que permite que el VIH ingrese a las células CD4.

• Transcripción inversa: después de que ingresa a una célula CD4, el VIH libera y luego usa una enzima transcriptasa inversa para convertir su ARN en ADN.

• Integración: la transcripción inversa le da al VIH la oportunidad de ingresar al núcleo de la célula CD4, donde, una vez dentro, libera otra enzima llamada integrasa, que utiliza para insertar su ADN viral en el ADN de la célula huésped.

• Replicación: ahora que el VIH está integrado en el ADN de la célula CD4 huésped, comienza a utilizar la maquinaria que ya se encuentra dentro de la célula CD4 para crear largas cadenas de proteínas, que son los componentes básicos de más VIH.

• Ensamblaje: Ahora, el nuevo ARN del VIH y las proteínas del VIH fabricadas por la célula CD4 del huésped se mueven a la superficie de la célula y forman el VIH inmaduro (no infeccioso).

• En ciernes: este VIH inmaduro que no es capaz de infectar a otra célula CD4 se abre paso fuera de la célula CD4 huésped. Allí, libera otra enzima del VIH llamada proteasa, que rompe las largas cadenas de proteínas del virus inmaduro. Al hacerlo, crea el virus maduro y ahora infeccioso, que ahora está listo para infectar otras células CD4.

Objetivos de la terapia

Al comprender los mecanismos de replicación descritos anteriormente, los científicos pueden apuntar y bloquear ciertas etapas del ciclo de vida del VIH.

Al interrumpir su capacidad de replicarse, la población de virus puede suprimirse a niveles indetectables, que es el objetivo de los medicamentos antirretrovirales contra el VIH.

Actualmente, existen nueve clases diferentes de medicamentos antirretrovirales que se utilizan para tratar el VIH, agrupados según la etapa del ciclo de vida que bloquean:

Inhibidor de entrada / fijación

Qué hacen: Se unen a una proteína en la superficie externa del VIH, evitando que el VIH ingrese a las células CD4.

Medicamento (s) de esta clase: Fostemsavir

Inhibidor posterior a la fijación

Qué hacen: Bloquean los receptores CD4 en la superficie de ciertas células inmunitarias que el VIH necesita para ingresar a las células.

Medicamento (s) en esta clase: Ibalizumab-uiyk

Inhibidor de fusión

Qué hacen: Bloquean el ingreso del VIH a las células CD4 del sistema inmunológico.

Medicamento (s) en esta clase: enfuvirtida

Antagonistas de CCR5

Qué hacen: Bloquean los correceptores CCR5 en la superficie de ciertas células inmunes que el VIH necesita para ingresar a las células.

Medicamento (s) en esta clase: Maraviroc

Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI)

Qué hacen: Bloquean la transcriptasa inversa, una enzima que el VIH necesita para hacer copias de sí mismo.

Medicamentos de esta clase: abacavir, emtricitabina, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato, zidovudina

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI)

Qué hacen: Se unen y luego alteran la transcriptasa inversa, una enzima que el VIH necesita para hacer copias de sí mismo.

Medicamento (s) de esta clase: Doravirina, efavirenz, etravirina, nevirapina, rilpivirina

Inhibidores de proteasa (IP)

Qué hacen: Bloquean la proteasa del VIH, una enzima que el VIH necesita para hacer copias de sí mismo.

Medicamento (s) de esta clase: atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir

Inhibidor de transferencia de cadena de integrasa (INSTI)

Qué hacen: Bloquean la integrasa del VIH, una enzima que el VIH necesita para hacer copias de sí mismo.

Medicamento (s) de esta clase: Cabotegravir, dolutegravir, raltegravir

Potenciadores farmacocinéticos ("potenciadores")

Qué hacen: Se utilizan en el tratamiento del VIH para aumentar la eficacia de un medicamento contra el VIH incluido en un régimen contra el VIH.

Medicamento (s) en esta clase: Cobicistat4

¿Por qué no existe un medicamento antirretroviral que pueda hacerlo todo?

Debido a la alta variabilidad genética del VIH, se necesita una terapia antirretroviral combinada para bloquear las diferentes etapas del ciclo de vida y asegurar una supresión duradera. Hasta la fecha, ningún fármaco antirretroviral puede hacer esto.

Desafíos y metas

Los lentivirus se replican agresivamente con un tiempo de duplicación de 0,65 días durante la infección aguda, pero ese proceso de replicación es propenso a errores. Esto se traduce en una alta tasa de mutación, durante la cual se pueden desarrollar múltiples variantes del VIH en una persona en un solo día.

Muchas de estas variantes no son viables y no pueden sobrevivir. Otras son viables y plantean desafíos para el tratamiento y el desarrollo de vacunas.5

Resistencia a las drogas

Un desafío importante para tratar eficazmente el VIH es la capacidad del virus para mutar y reproducirse mientras una persona está tomando medicamentos antirretrovirales.

Esto se denomina resistencia a los medicamentos contra el VIH (FRVIH) y puede comprometer la eficacia de las opciones terapéuticas actuales y el objetivo de reducir la incidencia, la mortalidad y la morbilidad del VIH.6

VIH de tipo salvaje

La resistencia a los medicamentos contra el VIH puede desarrollarse como resultado de algo conocido como VIH "de tipo salvaje", que es la variante predominante dentro del grupo viral no tratado, gracias al hecho de que puede sobrevivir cuando otras variantes no pueden.

La población viral solo puede comenzar a cambiar una vez que una persona comienza a tomar medicamentos antirretrovirales.7

Debido a que el VIH no tratado se replica tan rápido y con frecuencia incluye mutaciones, es posible que se forme una mutación que pueda infectar las células huésped y sobrevivir incluso si la persona está tomando medicamentos antirretrovirales.

También es posible que la mutación farmacorresistente se convierta en la variante dominante y prolifere. Además, la resistencia puede desarrollarse como resultado de una mala adherencia al tratamiento, lo que lleva a una resistencia a múltiples fármacos y al fracaso del tratamiento.8

A veces, cuando las personas se infectan por primera vez con el VIH, heredan una cepa resistente del virus de la persona que los infectó, algo que se llama resistencia transmitida. Incluso es posible que una persona recién infectada herede una resistencia profunda a múltiples fármacos a varias clases de medicamentos contra el VIH.

Los tratamientos más nuevos contra el VIH ofrecen más protección contra las mutaciones

Donde algunos medicamentos contra el VIH más antiguos como Viramune (nevirapina) y Sustiva (efavirenz) pueden desarrollar resistencia al VIH con una sola mutación, los medicamentos más nuevos requieren numerosas mutaciones antes de que ocurra el fracaso.

Desarrollo de vacunas

Uno de los obstáculos más importantes para la creación de una vacuna contra el VIH ampliamente eficaz es la diversidad y variabilidad genética del propio virus. En lugar de poder concentrarse en una sola cepa del VIH, los investigadores deben tener en cuenta el hecho de que se replica con tanta rapidez.

Ciclo de replicación del VIH

El ciclo de replicación del VIH tarda un poco más de 24 horas.11

Y aunque el proceso de replicación es rápido, no es el más preciso al producir muchas copias mutadas cada vez, que luego se combinan para formar nuevas cepas a medida que el virus se transmite entre diferentes personas.

Por ejemplo, en el VIH-1 (una sola cepa del VIH), hay 13 subtipos y subtipos distintos que están vinculados geográficamente, con una variación del 15% al 20% dentro de los subtipos y una variación de hasta el 35% entre los subtipos.3

Esto no solo es un desafío en la creación de una vacuna, sino también porque algunas de las cepas mutadas son resistentes al TAR, lo que significa que algunas personas tienen mutaciones más agresivas del virus.

Otro desafío en el desarrollo de una vacuna es algo llamado reservorios latentes, que se establecen durante la etapa más temprana de la infección por VIH y pueden ocultar eficazmente el virus de la detección inmune, así como los efectos del TAR.

Esto significa que si alguna vez se detiene el tratamiento, una célula infectada de forma latente puede reactivarse, haciendo que la célula comience a producir el VIH nuevamente.

Si bien el TAR puede suprimir los niveles de VIH, no puede eliminar los reservorios latentes del VIH, lo que significa que el TAR no puede curar la infección por VIH.

Desafíos de los reservorios latentes del VIH

Hasta que los científicos sean capaces de eliminar los reservorios latentes del VIH, es poco probable que cualquier vacuna o enfoque terapéutico logre erradicar completamente el virus.5

También existe el desafío del agotamiento inmunológico que viene con una infección por VIH a largo plazo. Esta es la pérdida gradual de la capacidad del sistema inmunológico para reconocer el virus y lanzar una respuesta adecuada.

Cualquier tipo de vacuna contra el VIH, cura para el SIDA u otro tratamiento debe crearse teniendo en cuenta el agotamiento inmunológico, encontrando formas de abordar y compensar las capacidades decrecientes del sistema inmunológico de una persona con el tiempo.6

Avances en la investigación de vacunas contra el VIH

Sin embargo, ha habido algunos avances en la investigación de vacunas, incluida una estrategia experimental llamada patear y matar. Se espera que la combinación de un agente de reversión de la latencia con una vacuna (u otros agentes esterilizantes) pueda tener éxito con una estrategia curativa y experimental conocida como patear y matar (también conocido como choque y matar).

Esencialmente, es un proceso de dos pasos:

• Primero, los medicamentos llamados agentes de reversión de la latencia se usan para reactivar el VIH latente que se esconde en las células inmunes (la parte de "patada" o "choque").

• Luego, una vez que las células inmunes se reactivan, el sistema inmunológico del cuerpo o los medicamentos anti-VIH pueden atacar y destruir las células reactivas.

Desafortunadamente, los agentes que invierten la latencia por sí solos no pueden reducir el tamaño de los reservorios virales.

Además, algunos de los modelos de vacunas más prometedores hasta la fecha involucran anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAb), un tipo raro de anticuerpo que puede atacar la mayoría de las variantes del VIH.

Los BNAbs se descubrieron por primera vez en varios controladores de élite del VIH que parecen tener la capacidad de suprimir la replicación viral sin TAR y no muestran evidencia de progresión de la enfermedad. Algunos de estos anticuerpos especializados, como el VRC01, pueden neutralizar más del 95% de las variantes del VIH.7

Actualmente, los investigadores de vacunas están intentando estimular la producción de bNAbs.

Un estudio de 2019 con monos se muestra prometedor. Después de recibir una sola inyección de una vacuna contra el VIH, seis de los 12 monos del ensayo desarrollaron anticuerpos que retrasaron significativamente la infección y, en dos casos, incluso la previnieron.8

Este enfoque aún se encuentra en las primeras etapas de los ensayos en humanos, aunque en marzo de 2020, se anunció que, por primera vez, los científicos pudieron diseñar una vacuna que indujo a las células humanas a generar bNAbs.9

Este es un desarrollo notable, después de años de estudios anteriores, que, hasta este punto, se han visto obstaculizados por la falta de una respuesta bNAb sólida o específica.

Vectores del VIH en la terapia génica

El VIH inactivado ahora se está explorando como un posible sistema de administración para tratar otras enfermedades, que incluyen:

• Leucemia

• Inmunodeficiencia combinada grave (SCID)

• Leucodistrofia metacromática

Al convertir el VIH en un vector no infeccioso, los científicos creen que pueden usar el virus para entregar codificación genética a las células que infectan preferentemente al VIH.12

Una palabra de Verywell

Al comprender mejor la forma en que funcionan los retrovirus, los científicos han podido desarrollar nuevos fármacos.

Pero a pesar de que ahora existen opciones de tratamiento que antes no existían, la mejor posibilidad de que una persona tenga una vida larga y saludable con el VIH se reduce a que se le diagnostique lo antes posible, mediante pruebas periódicas.

Un diagnóstico precoz significa un acceso más temprano al tratamiento, sin mencionar la reducción de las enfermedades asociadas al VIH y el aumento de la esperanza de vida.