Quimioterapia con trióxido de arsénico (ATO)

El trióxido de arsénico también conocido como ATO, o trisenoxis, un tratamiento contra el cáncer para un subtipo de leucemia mieloide aguda conocida como leucemia promielocítica aguda o APL. Este subtipo de leucemia también se denomina subtipo M3 de mieloide aguda.

Los resultados con ATO en el tratamiento de pacientes recién diagnosticados con LPA de riesgo bajo a intermedio han sido muy favorables. Estos éxitos también han estimulado la investigación científica que investiga el uso potencial de ATO en muchos cánceres distintos del APL, incluidas las neoplasias malignas no leucémicas como el cáncer de colon metastásico y el tumor cerebral glioblastoma multiforme.

ATO a menudo se combina con ácido retinoico todo trans (ATRA), un agente retinoide que se usa en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda. Los compuestos retinoides pueden unirse a receptores en las células para tener acciones importantes en los ciclos de vida celular. Se ha demostrado que la combinación de ATRA más ATO es superior a ATRA más quimioterapia en el tratamiento de pacientes de riesgo estándar con leucemia promielocítica aguda (APL) recién diagnosticada.

¿Cómo funciona ATO?

El mecanismo de acción de ATO no se comprende completamente.

En estudios de laboratorio de células de leucemia promielocítica humana, la ATO provocó cambios en la apariencia de las células, así como roturas en el ADN, ambos indicativos de un proceso conocido como apoptosis o muerte celular programada.

La ATO también causa daño a la proteína de fusión producida por estas células promielocíticas, llamadas leucemia pro-mielocítica / receptor de ácido retinoico alfa (PML / RAR alfa). Las proteínas de fusión son proteínas creadas mediante la unión de dos o más genes que originalmente codificaban proteínas separadas.

ATO para APL

ATO está aprobado para su uso en el tratamiento de ciertos casos de leucemia promielocítica aguda, o APL, de la siguiente manera:

• LPA de riesgo bajo a intermedio recién diagnosticada, mediante la cual el ATO se usa en combinación con ácido transretinoico o ATRA.

• APL recidivante / refractaria, en personas cuyos tratamientos anteriores incluían un retinoide y quimioterapia, en presencia de ciertos cambios genéticos en las células cancerosas, la translocación t (15; 17) y / o la presencia de leucemia pro-mielocítica / receptor de ácido retinoico gen -alpha (PML / RAR-alfa).

El recuento de glóbulos blancos (WBC) de una persona en el momento de la presentación, o en el momento de la evaluación inicial y el diagnóstico de APL, a menudo se usa para crear estos grupos de riesgo de APL, por lo que se usan las siguientes categorías:

• LPA de riesgo bajo o intermedio = recuento inicial de leucocitos 10,000 / microL;

• LPA de alto riesgo = recuento inicial de leucocitos> 10,000 / microL.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de ATO en niños de hasta 17 años. No hay datos disponibles para niños menores de 5 años, y los datos son limitados en niños mayores: en un análisis, siete pacientes menores de 18 años (rango de 5 a 16 años) fueron tratados con ATO a la dosis recomendada de 0,15 mg / kg / día, y cinco pacientes lograron una respuesta completa.

No se han examinado las tasas de respuesta de otros subtipos de AML a ATO. Los estudios con ATO están en curso y, en el futuro, puede haber varias aplicaciones adicionales para este agente en el tratamiento del cáncer.

ATO + ATRA como terapia de inducción

El tratamiento de la leucemia mieloide aguda difiere del de otros tipos de leucemia mieloide aguda. El primer paso del tratamiento, conocido como inducción, tiene como objetivo lograr la remisión e implica forzar a las células anormales de APL, los promielocitos, a convertirse en células más normales.

El ácido todo-trans-retinoico, o ATRA, es un fármaco no quimioterápico que se utiliza a menudo para la inducción, ya que obliga a los promielocitos malignos a madurar y convertirse en neutrófilos. Es un compuesto que está relacionado con la vitamina A. ATRA, por sí solo, sin embargo, generalmente no es suficiente para hacer el trabajo de inducir la remisión, es decir, las remisiones con ATRA, solo, tienden a ser de corta duración y duran solo unos pocos meses.

Por lo tanto, ATRA generalmente se combina con otros agentes para inducir la remisión en personas con APL. ATRA combinado con quimioterapia basada en antraciclinas es el tratamiento estándar para el que existe la experiencia clínica más extensa y la mayor cantidad de datos.

Sin embargo, existe bastante interés en el uso de ATO (cuando esté disponible) con ATRA, en lugar de la quimioterapia estándar basada en antraciclinas. Inicialmente, esto se consideró una opción para las personas que no podían tolerar la quimioterapia basada en antraciclinas. Sin embargo, los datos de ensayos clínicos recientes sugieren que la combinación de ATRA + ATO puede producir resultados tan buenos, si no superiores, a los regímenes estándar que combinan ATRA con quimioterapia en los tipos de pacientes adecuados.

La mayoría de los datos de ATRA + ATO provienen de estudios en los que las personas tenían APL de bajo riesgo y APL de riesgo intermedio; Hay menos información disponible sobre cómo ATRA + ATO podría compararse con la quimioterapia ATRA + en pacientes con APL de alto riesgo.

Terapias de consolidación

Al igual que con otros tipos de LMA, los pacientes con LPA continúan recibiendo tratamiento adicional, mucho después de que se ha completado su régimen de inducción inicial, y este tratamiento posterior se conoce como terapia de consolidación.

Los regímenes de medicamentos específicos utilizados dependen en parte de los tratamientos que se administraron como terapia de inducción. A continuación se muestran ejemplos de terapias de consolidación:

• Antraciclina + ATRA durante algunos ciclos (se pueden usar diferentes antraciclinas en diferentes ciclos)

• Antraciclina + citarabina durante al menos 2 ciclos

• ATO durante 2 ciclos durante aproximadamente 75 días, luego ATRA + antraciclina durante 2 ciclos

• ATRA más ATO para varios ciclos

Terapias de mantenimiento

Para algunos pacientes con APL, la consolidación puede ir seguida de una terapia de mantenimiento con ATRA durante al menos un año. A veces, también se administran dosis bajas de los medicamentos de quimioterapia 6-mercaptopurina (6-MP) y metotrexato.

ATO para otros sitios de enfermedades Investigación preliminar

Los éxitos de la ATO en el tratamiento de la APL han estimulado el interés científico en las posibles funciones de la ATO en el tratamiento de otras neoplasias malignas.

En muchos casos, la investigación es muy preliminar, a veces limitada a tubos de ensayo y estudios con animales; sin embargo, el hecho de que la ATO se esté explorando en una variedad de sitios y entornos de enfermedades diferentes es, en sí mismo, notable.

A continuación, se muestra una muestra de estas diferentes direcciones de investigación.

Metástasis pulmonares por cáncer de colon

La terapia adoptiva de células T es un tratamiento que se usa para ayudar al sistema inmunológico a combatir el cáncer y otras enfermedades. Las células T se recolectan del paciente y se cultivan en el laboratorio para maximizar las probabilidades de una respuesta exitosa del sistema inmunológico, y luego se vuelven a colocar en el paciente para combatir el cáncer.

En un estudio en animales realizado por Wang y colegas publicado en Oncotarget, ATO combinado con células T citotóxicas tuvo un efecto sinérgico y un tiempo de supervivencia prolongado en un modelo de metástasis pulmonar de cáncer de colon. Wang y los investigadores observaron que los éxitos con la terapia de células T adoptivas a menudo se atribuyen a la reducción de las células T reguladoras y que la ATO puede tener efectos positivos al agotar estas células.

Metástasis pulmonares por cáncer de hígado

Dado el éxito de ATO en APL, los investigadores se preguntaron si ATO podría tener un efecto similar en el cáncer de hígado. Se ha demostrado que las infusiones de ATO inhiben el crecimiento tumoral en el cáncer de hígado, según un informe de Lu y sus colegas.

Además, se informa que ATO es un medicamento eficaz en el tratamiento de metástasis pulmonares de cáncer de hígado con dolor relacionado con el cáncer. Lu y sus colegas anotaron que los estudios han demostrado que ATO puede inhibir la invasión y metástasis de las células de cáncer de hígado al inhibir una proteína llamada RhoC y que RhoC y su molécula prima, ezrin, pueden estar involucradas en la función antitumoral de ATO.

Por lo tanto, su objetivo era estudiar el mecanismo de inhibición de las células metastásicas de cáncer de hígado por ATO. Utilizaron los patrones de expresión de ezrin antes y después del tratamiento con ATO como ventana de observación, y encontraron que el tratamiento con ATO puede regular a la baja significativamente la expresión de ezrin en el cáncer de hígado.

Glioblastoma

El glioblastoma multiforme, o GBM, es un tumor cerebral agresivo de rápido crecimiento. Este es el tipo de cáncer que le quitó la vida a Ted Kennedy y el que le diagnosticaron al senador John McCain.

Se ha informado que el trióxido de arsénico inhibe, pero no retrocede, el crecimiento de una amplia variedad de tumores sólidos, incluido el GBM en una dosis clínicamente segura (12 M). Yoshimura y sus colegas señalaron que una concentración baja (2 M) de trióxido de arsénico podría inducir la diferenciación de las células GBM y también puede mejorar el efecto de otras terapias contra el cáncer cuando se usan en combinación en su estudio con ratones, y la esperanza es que esto pueda representar nuevas oportunidades para el futuro GBM

Osteosarcoma

El osteosarcoma es un cáncer de hueso común y las tasas de curación no se han movido mucho en los últimos 25 a 30 años.

Un proceso llamado autofagia se refiere a que los lisosomas de sus células degradan y eliminan los agregados de proteínas y los orgánulos dañados, esencialmente, sacando la basura para mantener limpio el citoplasma de las células.

La modulación de la autofagia se ha considerado una estrategia terapéutica potencial para el osteosarcoma, y el estudio anterior indicó que la ATO exhibe una actividad anticancerígena significativa.

Wu y sus colegas demostraron recientemente que ATO aumentó la actividad de autofagia en células experimentales de osteosarcoma humano (línea celular MG-63). Curiosamente, el bloqueo de la autofagia (usando fármacos o ingeniería genética) disminuyó la muerte celular inducida por ATO, lo que sugiere que ATO desencadena la muerte celular autofágica en las células MG-63.

Wu y sus colegas concluyeron: Tomados en conjunto, estos datos demuestran que la ATO induce la muerte celular del osteosarcoma al inducir una autofagia excesiva, que está mediada por la vía ROS-TFEB. El presente estudio proporciona un nuevo mecanismo antitumoral del tratamiento de la ATO en el osteosarcoma.

Una palabra de Verywell

Durante los últimos treinta años, la APL ha pasado de ser una enfermedad muy mortal a una muy curable. Las estrategias de tratamiento con ATRA, quimioterapia y, más recientemente, ATO, se consideran fundamentales en estos avances.

Sin embargo, con estos avances, todavía queda un territorio sin resolver. Aquí se puede considerar la seguridad y eficacia a largo plazo de ATO, aunque los datos a largo plazo con ATO + ATRA informados hasta ahora han sido favorables. Otra área sin resolver podría ser cuáles son las terapias de mantenimiento preferidas en la era de ATRA / ATO.