¿Qué es la angiogénesis en el cáncer?

La angiogénesis se define como la formación de nuevos vasos sanguíneos para apoyar el crecimiento de los tejidos. Es necesario en el desarrollo de un bebé y "bueno" en el contexto de la reparación de tejidos, pero malo en el contexto del cáncer. La angiogénesis es, de hecho, un sello distintivo del cáncer, y es necesaria tanto para el crecimiento (progresión) como para la propagación (metástasis) del cáncer. Antes de que un tumor pueda crecer a más de unos pocos milímetros de tamaño, se necesitan nuevos vasos sanguíneos para garantizar un suministro adecuado de oxígeno y nutrientes a las células. Dado que los tumores no pueden crecer en ausencia de angiogénesis, los medicamentos denominados angiogénesis ahora se usan con varios tipos de cáncer.

La angiogénesis implica el brote o la división de nuevos vasos de los vasos sanguíneos que ya están presentes (vasculatura existente), en contraste con el término vasculogénesis que significa "origen" de nuevos vasos sanguíneos. Debido a su importancia, la angiogénesis está cuidadosamente regulada por ambas sustancias que estimulan e inhiben el proceso.

Definición y conceptos básicos

El término angiogénesis se deriva de las palabras raíz angio, que significa sangre, y génesis, que significa formación. El término linfangiogénesis se refiere a la formación de nuevos vasos sanguíneos y vasos linfáticos.

Historia

El concepto de angiogénesis se planteó por primera vez como hipótesis hace unos siglos, pero la dependencia del crecimiento tumoral de la angiogénesis no se comprendió bien hasta principios de la década de 1970, cuando Judah Folkman sospechó que prevenir la formación de nuevos vasos sanguíneos en cánceres pequeños podría prevenir su crecimiento. El primer fármaco para inhibir la angiogénesis se aprobó en 2004.

La angiogénesis puede ser un proceso corporal normal y saludable cuando se necesitan nuevos vasos sanguíneos. Ocurre como parte del crecimiento en los niños, cuando el revestimiento uterino se desprende cada mes en las mujeres que menstrúan y cuando se requieren nuevos vasos sanguíneos en el proceso de curación de heridas. Los investigadores en realidad están buscando formas de estimular la angiogénesis en el contexto de daño tisular, como después de un ataque cardíaco.

Sin embargo, como ocurre con muchos procesos corporales, existe un delicado equilibrio. Con el cáncer, esta formación de nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis) es lo que permite que los tumores crezcan.

La angiogénesis significa esencialmente lo mismo que la neovascularización, aunque la neovascularización se refiere a cualquier tipo de vaso sanguíneo (arteria, vena, capilar, vaso linfático).

Angiogénesis frente a vasculogénesis

Hay varios términos que describen el crecimiento de los vasos sanguíneos con algunas diferencias importantes. La angiogénesis se refiere al uso de vasos sanguíneos preexistentes. La vasculogénesis, por el contrario, se refiere a la formación de novo (original) de vasos sanguíneos en el embrión. Estos vasos sanguíneos de novo surgen de células inmaduras conocidas como angioblastos que se diferencian (se vuelven más maduras) en células endoteliales. (Sin embargo, hay algunas investigaciones que sugieren que la vasculogénesis puede desempeñar un papel en algunos cánceres).

El papel de la angiogénesis en el crecimiento del cáncer

La angiogénesis es de interés en el cáncer porque los cánceres requieren la formación de nuevos vasos sanguíneos para crecer y hacer metástasis. Para que los cánceres crezcan y superen aproximadamente un milímetro (1 mm), es necesario que tenga lugar la angiogénesis. Los cánceres hacen esto secretando sustancias que estimulan la angiogénesis y, por lo tanto, el crecimiento del cáncer.

Papel en la metástasis (propagación)

Además de ser un proceso necesario para que los cánceres crezcan e invadan los tejidos vecinos, la angiogénesis es necesaria para que se produzcan metástasis. Para que las células cancerosas viajen y establezcan un nuevo hogar en algún lugar más allá de su origen, estas células necesitan traer nuevos vasos sanguíneos para apoyar su crecimiento en sus nuevas ubicaciones.

El proceso de angiogénesis

El proceso de angiogénesis implica varios pasos que involucran a las células endoteliales (las células que recubren los vasos). Éstas incluyen:

• Inicio: el proceso de angiogénesis debe ser activado por alguna señal (antes de esto, se piensa que los vasos sanguíneos deben dilatarse y volverse más permeables)

• Brotación y crecimiento (proliferación)

• Migración

• Formación de tubos

• Diferenciación (maduración)

Los cánceres también reclutan células conocidas como pericitos que son importantes para brindar apoyo a los nuevos vasos sanguíneos.

Todo el proceso está cuidadosamente regulado por proteínas que pueden inclinar la balanza de cualquier manera; ya sea activando o inhibiendo la angiogénesis. En cada uno de estos pasos, el microambiente del tumor, o tejido normal que rodea al tumor, juega un papel crucial.

Cuando ocurre

Por lo general, se puede pensar que la angiogénesis está "desconectada". Cuando se necesitan nuevos vasos sanguíneos para reparar heridas o después de la menstruación, el proceso puede "activarse" nuevamente, pero generalmente por un período de tiempo muy corto. Incluso cuando la angiogénesis está "activada", sin embargo, está cuidadosamente regulada por señales en los alrededores.

Se cree que la falta de oxígeno (hipoxia) en un tumor estimula la angiogénesis. Esto ocurre cuando la relación entre el área de la superficie y el volumen de un tumor es demasiado baja para que la difusión sola "alimente" un tumor. En respuesta a la hipoxia, las células cancerosas envían mensajes o "señales" a los vasos sanguíneos cercanos que estimulan a los vasos para que desarrollen nuevas extensiones que irrigarán el tumor.

Este es un ejemplo de la importancia del microambiente tumoral, ya que las células cancerosas "reclutan" células normales en su vecindad para ayudar a su crecimiento.

(Los detalles de esta señalización están más allá del alcance de este artículo, pero se cree que la hipoxia en las células cancerosas da como resultado la producción de un factor inducible por hipoxia. Este factor, a su vez, aumenta la expresión de genes (conduce a la producción de proteínas codificadas por los genes), que conducen a la angiogénesis. Uno de estos genes es VEGF.)

¿Cómo ocurre?

En respuesta a la hipoxia, las células cancerosas pueden secretar señales por sí mismas o influir en otras células para que secreten señales. Un ejemplo de uno de estos mensajeros es VEGF o factor de crecimiento enodotelial vascular. El VEGF, a su vez, se une a los receptores de VEGF en las células endoteliales normales (las células que recubren los vasos sanguíneos) indicándoles que crezcan (y aumentando su supervivencia). Sin embargo, con el cáncer, la angiogénesis requiere tanto factores de activación como inhibición de factores inhibidores.

Regulación de la angiogénesis

Usamos el ejemplo de VEGF anterior, pero en realidad hay docenas de proteínas que activan e inhiben la angiogénesis. Si bien el aumento de la actividad de los factores de activación es importante, se cree que la activación por sí sola no es suficiente para que ocurra la angiogénesis en el cáncer. Los factores que inhiben el crecimiento de los vasos sanguíneos también tienen que mostrar menos actividad de la que tendrían de otra manera.

Factores de activación y activación

Hay varias proteínas diferentes que pueden estimular (activar la angiogénesis) a través de diferentes vías de señalización. Algunos de estos incluyen

• Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF): VEGF se "expresa" en aproximadamente el 50% de los cánceres

• Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)

• Factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF)

• Factor de crecimiento transformador

• Factor de necrosis tumoral (TNF)

• Factor de crecimiento epidérmico

• Factor de crecimiento de hepatocitos

• Factor estimulante de colonias de granulocitos

• Factor de crecimiento placentario

• Interleucina-8

• Otras sustancias, incluidas otras citocinas, enzimas que descomponen los vasos sanguíneos y más

Los factores de activación a menudo trabajan juntos en el crecimiento del tumor. Por ejemplo, las células endoteliales que son activadas por VEGF pueden secretar factor de crecimiento derivado de plaquetas. El PDGF, a su vez, se une a los receptores de los pericitos (las células de soporte mencionadas anteriormente). Esta unión hace que los pericitos secreten más VEGF, lo que mejora el proceso.

Inhibidores angiogénicos y de inhibición

También hay una serie de sustancias que desempeñan un papel inhibidor para detener o prevenir la angiogénesis. Algunos de estos incluyen:

• Angiostatina

• Endostatina

• Interferón

• Factor plaquetario 4

• Proteína trombospondina-1 (esta proteína parece inhibir el crecimiento y la migración de las células endoteliales y activa las enzimas que causan la muerte celular)

• Prolactina

• Interleucina-12

Como se señaló, la angiogénesis en el cáncer requiere tanto la activación como la inhibición reducida de los factores de angiogénesis. Un ejemplo de cómo ocurre esto es en presencia de mutaciones TP53 (mutaciones encontradas en aproximadamente la mitad de los cánceres). El gen p53 codifica una proteína (proteína tumoral 53) que protege contra el desarrollo del cáncer. Cuando la proteína es anormal (producida por un gen mutado), uno de los efectos es que disminuye la producción de trombospondina-1, un factor inhibidor.

Regulación de la angiogénesis y las metástasis

La regulación (equilibrio de factores activadores e inhibidores) de la angiogénesis puede ayudar a explicar por qué es más probable que los cánceres se propaguen a algunos tejidos (como los huesos, el hígado o los pulmones) que a otros. Algunos tejidos producen más factores inhibidores que otros.

Tipos de angiogénesis

Hay dos tipos principales de angiogénesis (también hay tipos menos comunes que no se describen aquí):

• Brote de angiogénesis: el brote de angiogénesis es la forma mejor conocida de angiogénesis y describe cómo los nuevos vasos sanguíneos brotan esencialmente de los vasos existentes, de manera muy similar al crecimiento de las ramas de los árboles a medida que un árbol aumenta de tamaño.

• Angiogénesis dividida: también llamada angiogénesis intususceptiva, la angiogénesis dividida se describió por primera vez en 1986

Es importante tener en cuenta que cuando la angiogénesis se desencadena por hipoxia (como en el cáncer), los vasos sanguíneos que se producen no son "normales" sino estructuralmente anormales, por lo que se distribuyen de manera desigual en un tumor, e incluso entonces, el flujo sanguíneo puede ser desigual e inconsistente.

Angiogénesis y tratamiento del cáncer

Abordar la angiogénesis puede desempeñar un papel en el tratamiento mediante el uso de inhibidores de la angiogénesis, pero es importante tener en cuenta que la angiogénesis también puede afectar a otros tratamientos. Por ejemplo, la formación de nuevos vasos sanguíneos (ya que difieren de los vasos sanguíneos normales) puede interferir con la capacidad de los medicamentos de quimioterapia para llegar a un tumor.

Inhibidores de la angiogénesis

Los inhibidores de la angiogénesis (medicamentos contra la angiogénesis) son medicamentos que bloquean la capacidad de los tumores para formar nuevos vasos sanguíneos y, por lo tanto, crecer y diseminarse. Estos medicamentos pueden interferir con el proceso de angiogénesis en varios puntos diferentes. Algunos de estos medicamentos inhiben la angiogénesis al unirse directamente al VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) de modo que ya no puede enviar las señales que estimulan el proceso. Otros medicamentos actúan en diferentes lugares del proceso. Dado que se dirigen específicamente a las vías involucradas en el crecimiento del cáncer, se les conoce como terapias dirigidas.

A diferencia de muchos medicamentos contra el cáncer, estos medicamentos a veces pueden funcionar en diferentes tipos de cáncer. Además, puede haber menos preocupación por el desarrollo de resistencia, como ocurre con tantos tratamientos actualmente disponibles. Dicho esto, las células normales cercanas a un tumor (el microambiente del tumor) pueden interferir con su efecto al producir proteínas que permiten que continúe la angiogénesis, y se cree que esta interferencia puede ser, al menos en parte, responsable de la menor eficacia de los medicamentos en humanos en comparación con lo que se ha visto en el

Algunos medicamentos y cánceres disponibles actualmente para los que a veces se usan incluyen:

• Affinitor o Zortress (everolimus): cáncer de mama metastásico, tumores neuroendocrinos (del páncreas o PNET), cáncer de riñón, astrocitoma subependimario de células gigantes (un tumor cerebral benigno)

• Avastin (bevacizumab): cáncer de pulmón, cáncer de riñón y cáncer colorrectal.

• Caprelsa (vandetanib): cáncer de tiroides (medular)

• Cometriq (cabozantinib): cáncer de riñón, cáncer de tiroides medular

• Cyramza (ramucirumab): cáncer de estómago, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón

• Inlyta (axitinib): cáncer de riñón

• Lenvima (mesilato de lenvatinib)

• Nexavar (sorafenib): cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de tiroides

• Revlimid (lenalidomida): mieloma múltiple, linfoma de células del manto

• Stivarga (regorafenib): tumores del estroma gastrointestinal, cáncer colorrectal

• Sutent (sunitinib): cáncer de riñón, tumores neuroendocrinos del páncreas, tumores del estroma gastrointestinal

• Synovir o Thalomid (talidomida): mieloma múltiple

• Votrient (pazopanib): sarcoma de tejidos blandos, cáncer de riñón

• Zaltrap (ziv-afibercept): cáncer colorrectal

Angiogénesis en combinación con otros tratamientos contra el cáncer

Los inhibidores de la angiogénesis suelen ser más eficaces cuando se combinan con otros tratamientos como la quimioterapia. La razón por la que se hace esto es más fácil de entender al observar el mecanismo por el cual funcionan los inhibidores de la angiogénesis. Los inhibidores de la angiogénesis no matan las células cancerosas, sino que simplemente funcionan para evitar que crezcan y se propaguen (metastaticen). Por lo tanto, para deshacerse de un tumor, es necesario combinar otros tratamientos con estos medicamentos.

Efectos secundarios

La angiogénesis tiene efectos secundarios comunes como fatiga, diarrea, cicatrización deficiente de heridas e hipotiroidismo, pero a veces también puede provocar reacciones adversas graves. Algunos de estos incluyen:

• Hemorragia

• Coágulos de sangre

• Alta presión sanguínea

• Insuficiencia cardiaca

• Perforación del tracto digestivo.

• Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, una afección cerebral que puede provocar dolores de cabeza, confusión, pérdida de la visión y convulsiones.

Dieta antiangiogénica

Se desconoce el papel de los alimentos antiangiogénicos (alimentos que tienen componentes que inhiben la angiogénesis) en el tratamiento del cáncer en humanos, aunque la investigación preclínica (investigación en el laboratorio y en animales) ha sugerido que la dieta podría desempeñar un papel. Sin embargo, cuando se habla de dieta, es importante enfatizar que una dieta antiangiogénica, incluso si se encuentra en el futuro para ayudar en el tratamiento del cáncer, no sustituye a los tratamientos estándar contra el cáncer.

Dicho esto, muchos alimentos que podrían clasificarse como antiangiogénicos forman parte de una dieta saludable recomendada por la mayoría de los oncólogos. Algunos de estos alimentos incluyen:

• Verduras crucíferas: brócoli, coliflor, col rizada, coles de Bruselas, rábanos.

• Alimentos cítricos: naranjas, limones, pomelos

• Especias: ajo, perejil, cúrcuma, nuez moscada

• Bayas: frambuesas, arándanos, moras, fresas

Los estudios que analizan el papel de alimentos específicos en la salud y la enfermedad han sido mixtos y, a veces, decepcionantes, y parece que una dieta rica en una amplia variedad de alimentos que contienen diferentes fitoquímicos (productos químicos de origen vegetal) es clave. Por esta razón, el Instituto Americano de Investigación del Cáncer recomienda comer un "arcoíris" de alimentos todos los días. La dieta mediterránea se ha relacionado con un menor riesgo de muerte en general, y un estudio de 2019 encontró que la dieta mediterránea es muy rica en alimentos antiangiogénicos.

Angiogénesis en otras condiciones de salud

La angiogénesis juega un papel no solo en el cáncer, sino en muchas condiciones de salud. La angiogénesis desregulada es importante en:

• Aterosclerosis

• Retinopatía diabética

• La degeneración macular relacionada con la edad

• Algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide y la psoriasis

Así como los tratamientos para detener o reducir la angiogénesis han demostrado ser efectivos en el tratamiento de algunos cánceres y podrían ayudar con algunas enfermedades oculares y afecciones autoinmunes, encontrar formas de estimular la angiogénesis podría resultar útil en la cardiopatía isquémica arterias coronarias), úlceras cutáneas en personas con diabetes, enfermedad vascular periférica y en la promoción de la cicatrización de heridas.

Una palabra de Verywell

La investigación sobre la angiogénesis en el cáncer es fundamental, ya que desempeña un papel en el crecimiento y la propagación de todos los tipos de cáncer, así como de otras enfermedades. Dado que el proceso requiere el reclutamiento de células normales cerca de un tumor, la investigación que ahora está analizando el microambiente tisular arrojará más luz sobre por qué la inhibición de la angiogénesis, hasta la fecha, ha dado lugar a respuestas menos que óptimas en el tratamiento del cáncer.