Los científicos que estudian la genética del lupus eritematoso sistémico (LES) han aprendido mucho sobre esta enfermedad, quién la contrae y por qué. Aún así, queda mucho por aprender. Entre las preguntas que los investigadores están tratando de responder se encuentran:
- ¿Cuánto se transmite el lupus en las familias?
- ¿Por qué ciertos grupos étnicos, incluidas las personas negras, asiáticas, latinas, nativas americanas, nativas de Hawái y de las islas del Pacífico, tienen hasta cuatro veces más probabilidades que las personas blancas de desarrollar la afección? 1
- ¿Puede la genética predecir quién es susceptible al lupus y, de ser así, prevenirlo?
¿Qué es el lupus?
El lupus es una enfermedad autoinmune en la que su sistema inmunológico ataca los órganos sanos de su cuerpo como si fueran un agente infeccioso (por ejemplo, un virus o una bacteria). Los síntomas pueden incluir inflamación, dolor en las articulaciones, fatiga intensa y una erupción en forma de mariposa en la nariz y las mejillas. El LES es solo un tipo de esta enfermedad, pero generalmente es lo que se quiere decir cuando las personas se refieren al lupus.
Es probable que las respuestas a estas preguntas sean complicadas e involucren muchos elementos, incluidos no solo los genes, sino también las hormonas (especialmente el estrógeno) 2 y factores ambientales.3 Si bien se cree que todas estas cosas están involucradas en el desarrollo del lupus, los expertos no lo hacen. sin embargo, comprenda sus relaciones o exactamente qué papel juega cada uno.
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Genes involucrados en el lupus
El cuadro genético del lupus aún no está completo, pero los científicos han identificado más de 60 genes que creen que influyen en el riesgo de una persona de desarrollar LES.4 En particular, los estudios han demostrado que una clase de genes llamados genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) tienen un asociación con el lupus. Las funciones de los genes MHC incluyen:
- Desarrollar la respuesta de su sistema inmunológico a ciertos agentes infecciosos
- Crear un tipo de proteína que se ocupa de la respuesta inflamatoria del sistema inmunológico.
Varios otros genes que trabajan con genes MHC y la respuesta inmune también están implicados en el lupus. Dan instrucciones a las células para producir proteínas que se ocupan de:
- Enviar señales al sistema inmunológico
- Identificarse y adherirse a agentes infecciosos.
- Deterioro de la función de los receptores celulares en el sistema inmunológico2
- Función y desarrollo de células B y células T (glóbulos blancos que son importantes para la inmunidad) y ciertos anticuerpos.
- Secreción de células inflamatorias llamadas citocinas.
- Producción de ciertos autoanticuerpos, incluidos dos llamados anti-Ro y anti-La
- Aumento de la activación del sistema inmunológico5
Algunas de las proteínas asociadas con estos genes están implicadas en numerosas afecciones autoinmunes e inflamatorias y pueden analizarse como indicadores de estas enfermedades, que incluyen: 2
- Proteína C-reactiva
- Factor de necrosis tumoral (TNF-)
- Interleucina-10 (IL-10)
Cada una de las células, receptores y sustancias afectadas por estas anomalías genéticas tiene un efecto dominó en su sistema inmunológico que contribuye a la autoinmunidad del lupus. Debido a que algunos de estos factores también están involucrados en otras enfermedades autoinmunes, ayuda a explicar por qué muchas personas tienen más de uno.
Lupus monogénico
Se cree que la mayoría de los casos de lupus son causados por cambios en múltiples genes (llamados poligénicos), pero algunos están asociados con mutaciones únicas, lo que se denomina monogénico. Si bien una cantidad significativa de genes puede causar LES6, la mutación de un solo gen más común se denomina deficiencia del complemento.
Un grupo de proteínas llamadas proteínas del complemento tienen un importante trabajo de limpieza después de que su sistema inmunológico lanza un ataque. La deficiencia significa que esta limpieza no se realiza correctamente, lo que deja atrás redes de moléculas que pueden dañar sus tejidos.3 Las proteínas del complemento también pueden ayudar en la producción de citocinas.6
Otra causa monogénica es una mutación en un gen llamado PRKCD (para la proteína quinasa c-). La deficiencia que causa esta mutación da como resultado cantidades excesivas de células T y hace que las células B envíen señales inadecuadas al sistema inmunológico.
Se cree que algunas otras mutaciones conocidas causan lupus monogénico. Independientemente de la causa, el resultado final es una actividad autoinmune contra los órganos. Se cree que el lupus monogenético es poco común y a menudo se caracteriza por: 6
- Inicio temprano, generalmente antes de los 5 años
- Mayor gravedad de la enfermedad
- Daño en el riñón
- Afectación del sistema nervioso central
Epigenética
Si bien las mutaciones genéticas parecen desempeñar un papel importante en el desarrollo del LES, los investigadores creen que no cuentan toda la historia. En parte, esa creencia se basa en hallazgos en gemelos idénticos. Cuando un gemelo tiene la enfermedad, el otro tiene menos del 60% de probabilidades de tenerla también. Si fuera verdaderamente genético, ese porcentaje sería mayor.
Debido a que más del 40% de los gemelos idénticos no desarrollan lupus cuando su gemelo lo hace, es probable que aquí esté en juego otro tipo de influencia genética que ocurre después del nacimiento.4 Esta influencia genética se llama epigenética.
Usted nace con mutaciones genéticas, pero los cambios epigenéticos pueden ocurrir a lo largo de su vida y están influenciados por las condiciones ambientales (como contaminación o infección) o factores del estilo de vida (como la dieta y el tabaquismo). El ADN en sí no cambia, pero diferentes aspectos del mismo pueden activarse o desactivarse para que sus genes le den a sus células instrucciones diferentes.
La investigación sugiere que varios mecanismos epigenéticos funcionan en el lupus, que incluyen:
- Sobreexpresión de genes que regulan las células T y otras células inmunitarias clave7
- Alteraciones en genes relacionados con citocinas.
- Cambios de microARN relacionados con el sistema inmunológico y la función renal8
Se han sugerido algunos cambios epigenéticos como biomarcadores para ayudar a diagnosticar el lupus, monitorear la actividad de la enfermedad y evaluar el riesgo de daño orgánico.8 Sin embargo, hasta ahora, ninguno de ellos tiene suficiente evidencia para ser adoptado por la comunidad médica.
Tipos de lupus
El LES es, con mucho, el tipo de lupus más común. Otros incluyen:
- Lupus cutáneo
- Lupus inducido por fármacos
- Lupus neonatal
La nefritis lúpica no es un tipo de lupus. Más bien, es una complicación del LES que involucra enfermedad renal.
Prevalencia en las familias
El lupus tiende a ser hereditario. La evidencia de eso solía ser en gran parte anecdótica, pero los investigadores han descubierto algunas tendencias heredadas, aunque sin un patrón claro. Según la Lupus Foundation of America: 9
- El veinte por ciento de las personas que tienen lupus, en algún momento, tendrán un padre o un hermano con lupus.
- Aproximadamente el 5% de los niños nacidos de un padre con lupus desarrollarán la enfermedad.
- En las personas sin lupus en sus antecedentes familiares, es más probable que se presenten otras enfermedades autoinmunes.
Sin embargo, el lupus generalmente no se hereda directamente. La mayoría de las veces, las personas heredan una predisposición genética, una mutación o un conjunto de mutaciones que aumenta el riesgo de desarrollar LES.
Sin embargo, no todas las personas con esos rasgos genéticos terminarán con lupus.10 Es probable que se requiera la influencia de ciertas condiciones ambientales y hormonales, posiblemente a través de cambios epigenéticos, para desencadenar la enfermedad en sí.
Prevalencia en personas de raza negra y otros grupos étnicos
Si bien las personas de todos los orígenes étnicos pueden desarrollar lupus, algunos grupos tienen más probabilidades no solo de tener lupus, sino también de una enfermedad más grave. Algunos cambios genéticos específicos no están presentes en ciertas líneas ancestrales, lo que puede contribuir a la diferente prevalencia entre los grupos étnicos.11 Al mismo tiempo, la mayoría de los factores de riesgo genéticos son compartidos por todos.12
Los grupos con una tasa más alta de lupus que la población general incluyen:
- Personas con ascendencia africana
- Ciertas subpoblaciones asiáticas
- Nativos americanos
- Nativos de Hawái y otras islas del Pacífico13
- Mexicanos, especialmente los descendientes de poblaciones nativas14
Particularmente en personas de raza negra y latinx, una complicación grave del LES llamada nefritis lúpica es especialmente común y se cree que se debe a diferencias genéticas exclusivas de estos grupos. La nefritis lúpica implica daño e inflamación de los riñones y puede provocar
Esta condición también es más grave en personas que no son de ascendencia europea. Además, las personas negras tienden a desarrollar LES a una edad más temprana y tienen más síntomas neurológicos.15
En un estudio, los participantes asiáticos, isleños del Pacífico y latinx tenían más probabilidades de desarrollar una afección grave relacionada con el lupus llamada síndrome antifosfolípido, que aumenta la coagulación de la sangre y puede provocar un aborto espontáneo, daño a los órganos y la muerte.15
Si bien la genética parece desempeñar un papel en esto, también es posible que los factores ambientales, como los niveles más altos de pobreza y la falta de acceso a la atención médica, contribuyan a las tasas más altas y las enfermedades más graves.16 La investigación sobre las disparidades étnicas está en curso.
Predicción y prevención
Desde principios de la década de 2000, gracias a la secuenciación del genoma humano, la investigación sobre el lupus ha ido a una velocidad vertiginosa y los investigadores han aprendido mucho, lo que ya ha llevado a mejores estrategias de tratamiento para diferentes subtipos de la enfermedad.
Sin embargo, los investigadores aún no han podido identificar cambios genéticos o epigenéticos lo suficientemente consistentes como para desentrañar los misterios restantes del lupus.17 Una vez que lo hagan, los expertos creen que podrán predecir: 18
- Quién es susceptible al LES
- Quién tiene más probabilidades de desarrollar la afección
- Qué tan grave es probable que sea su enfermedad
Una vez que los médicos puedan predecir quién tiene probabilidades de contraer lupus, es posible que puedan tomar medidas para retrasarlo o incluso prevenirlo por completo. En las personas que lo desarrollan, un plan de tratamiento más específico podría evitar que la enfermedad progrese, lo que podría proteger a las personas de experimentar la discapacidad, el deterioro de la calidad de vida y las complicaciones fatales actualmente asociadas con el lupus eritematoso sistémico y la nefritis lúpica.
Una palabra de Verywell
La investigación del lupus ha recorrido un largo camino gracias a los avances en la investigación genética, pero la ciencia médica todavía tiene un largo camino por recorrer para comprender esta afección compleja y altamente variable. Aún así, las personas que tienen lupus ahora están considerablemente mejor que las que lo tenían hace una generación, y es probable que a la próxima generación le vaya mejor aún.
Si el lupus es hereditario en su familia y le preocupa que aparezca en usted o en un ser querido, puede sentirse cómodo sabiendo que el pronóstico mejora constantemente para las personas que viven con LES.