Pruebas genéticas y el futuro del tratamiento del cáncer de próstata

Cinco nuevos tratamientos que prolongan la vida Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo y Jevtana están disponibles para el tratamiento del cáncer de próstata en los últimos cinco años. Afortunadamente, los antiguos tratamientos de reserva como la radiación, Lupron y Taxotere también siguen siendo eficaces. Generalmente, el cáncer de próstata progresa con bastante lentitud, lo que significa que la mortalidad puede posponerse durante un período de tiempo muy largo.

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A pesar de todos estos aspectos esperanzadores, 28.000 hombres sucumben al cáncer de próstata cada año. En la mayoría de los casos, la mortalidad ocurre porque el cáncer finalmente se vuelve resistente a todos los tratamientos estándar enumerados anteriormente. Si esto ocurre, el siguiente paso lógico es considerar tratamientos no aprobados, como los medicamentos aprobados por la FDA para otros tipos de cáncer, por ejemplo, cáncer de riñón o cáncer de pulmón. El problema es hacer la mejor selección entre tantas opciones.

Agentes no autorizados: la historia de un paciente

La búsqueda de un agente no autorizado eficaz puede generar grandes beneficios si tiene suerte. Desde la perspectiva de la FDA, un medicamento aprobado puede usarse para un uso no aprobado cuando un proveedor de atención médica considera que es médicamente apropiado para su paciente, ya sea porque no existe un medicamento aprobado para tratar la afección dada o porque un paciente ha probado todos los medicamentos aprobados. tratamientos sin ver resultados.

Permítanme relatar la historia de Bills. Fue diagnosticado por primera vez a fines de 2010 con un PSA de 4.2 y una puntuación de Gleason de 3 + 4 y fue tratado con cirugía para extirpar la próstata. El primer signo de más problemas fue que su informe de patología mostró cáncer fuera del borde de la próstata. Su puntuación de Gleason también se elevó a 4 + 5 = 9, y su PSA nunca bajó a cero después de que se extrajo la próstata.

Bill se sometió a radiación dirigida al área del cuerpo donde solía estar la próstata, pero el PSA solo permaneció bajo durante un breve período de tiempo. Luego comenzó con Lupron, pero su tumor se volvió resistente en un año. Durante los siguientes tres años, fue tratado con los medicamentos enumerados anteriormente, Provenge, Zytiga, Xtandi y Taxotere. Más tarde ese año, su cáncer se extendió ampliamente por toda su médula ósea. Se inició tratamiento con Xofigo. Desafortunadamente, Bill desarrolló insuficiencia progresiva de la médula ósea, un desarrollo común en hombres con cáncer de próstata no controlado. Su producción de glóbulos rojos estaba tan deteriorada que solo podía mantenerse con vida con transfusiones de sangre mensuales. Cuando se detuvo el Xofigo, el PSA había aumentado a más de 120. La posibilidad de que Bill viviera otros seis meses era menos de uno en 10.

Bill comenzó con un medicamento no autorizado llamado Mekinist. Mekinist es una píldora aprobada por la FDA para el melanoma metastásico. Dado que el seguro no cubre el uso para el cáncer de próstata (uso no indicado en la etiqueta), Bill compró la píldora él mismo a un costo de $ 10,000 por mes. Sin embargo, su inversión dio sus frutos. Cuatro años después de su diagnóstico, el PSA de Bille bajó a 18,96, su médula ósea comenzó a funcionar de nuevo y ya no necesitó más transfusiones de sangre.

La salud de Bills mejoró tanto que regresó a su trabajo a tiempo completo e incluso hizo viajes frecuentes con su familia a Europa y a varios lugares de los EE. UU. Durante los dos años siguientes. El Mekinist fue bien tolerado sin efectos secundarios notables. Desafortunadamente, su cáncer de próstata finalmente se volvió resistente a Mekinist y el cáncer comenzó a progresar. Nuestros esfuerzos intensivos adicionales para encontrar otra bala mágica fuera de etiqueta no tuvieron éxito y él sucumbió a la enfermedad, seis años después de ser diagnosticado.

Bills Mekinist fue una elección increíblemente afortunada. Después de mostrar una respuesta tan buena al cáncer, incluso pudo convencer a su compañía de seguros para que cubriera el costo. El logro de una remisión del cáncer en una etapa tan tardía de la enfermedad es verdaderamente notable, un testimonio de los productos innovadores que se están desarrollando en la industria farmacéutica. Dado que se están desarrollando muchos agentes nuevos, las probabilidades de que se repita la buena fortuna, como el caso de Bills, están mejorando.

Pruebas genéticas: un medio para la selección inteligente

El problema ahora es que se está aprobando una gran cantidad de nuevos agentes para todos los diferentes tipos de cáncer. ¿Cómo sabes qué agente elegir? Mekinist se ha probado en otros pacientes con cáncer de próstata sin ver el beneficio que tenía Bill. Esto no es sorprendente si se tiene en cuenta que el cáncer de próstata no es una enfermedad única. Durante mucho tiempo hemos observado una amplia variación en la forma en que los pacientes responden a diferentes agentes. Sin embargo, hay otra área de rápido progreso tecnológico que puede ayudarnos a clasificar a los pacientes para terapias específicas. El advenimiento de las pruebas genéticas de las células tumorales puede finalmente poner fin a la era de elegir tratamientos al azar.

La idea es seleccionar el tratamiento identificando el perfil genético de las células cancerosas mediante secuenciación de genes. El crecimiento celular descontrolado, el cáncer, es el resultado de un mal comportamiento de los genes. Los genes mutados específicos que están relacionados con el crecimiento celular pueden bloquearse en la posición activa. Estas mutaciones pueden identificarse mediante secuenciación de genes. Se han identificado más de 50 genes que funcionan mal en el cáncer de próstata. El análisis genético del tejido tumoral muestra que en una célula cancerosa promedio se encuentran mutados alrededor de cuatro genes. Sin embargo, el número de genes defectuosos detectados puede oscilar entre uno y más de diez.

Por muy emocionante que parezca la promesa de este tipo de selección inteligente, todavía hay una serie de desafíos que superar. La secuenciación de genes puede identificar consistentemente los genes que funcionan mal por su nombre, pero no siempre la función real de los genes. Cuando conocemos la función, con frecuencia no tenemos un medicamento específico para contrarrestar el problema que crea el gen. Incluso cuando existe un medicamento activo para tratar un gen específico que funciona mal en otro tipo de cáncer, no hay garantía de que su administración también sea eficaz en el cáncer de próstata.

Por ejemplo, se cree que Mekinist es eficaz para inhibir una vía llamada MAPK. Hay varios genes en la vía MAPK comúnmente inhibidos por Mekinist, como MEK 1. Uno de los genes de la vía MAPK que está desregulado en algunos casos de cáncer de próstata es un gen llamado GNAS. Sin embargo, hasta el momento, no tenemos datos que demuestren que Mekinist será eficaz para pacientes con cáncer de próstata con

Métodos de pruebas genéticas

Nuestra experiencia con la biopsia para obtener células tumorales del hueso para pruebas genéticas en pacientes con cáncer de próstata solo ha tenido éxito en aproximadamente la mitad de los pacientes en los que hemos intentado realizar una biopsia. Hasta hace poco, la biopsia de hueso era la única forma de acceder al material genético de las células tumorales. Sin embargo, la biopsia de hueso es engorrosa e incómoda y requiere una aguja de gran calibre. Afortunadamente, la tecnología continúa avanzando a un ritmo cada vez más acelerado. El último avance es el descubrimiento de que el ADN tumoral liberado en la sangre a partir de células cancerosas moribundas se puede detectar y analizar con sangre.

Analizar el ADN de la sangre es mucho más fácil que realizar una biopsia de hueso. Además del factor de conveniencia, el ADN en la sangre es un compuesto de ADN liberado de todos los tumores del cuerpo. El material genético derivado de la biopsia de un solo tumor a menudo no contará toda la historia porque el cáncer es tan inestable genéticamente que diferentes sitios de cáncer del mismo paciente pueden ser genéticamente diferentes.

El análisis de sangre para ADN tumoral está ahora disponible comercialmente. Actualmente hay varias empresas que realizan el ensayo, incluidas Guardant Health y Foundation Medicine. El ensayo Guardant360 analiza específicamente 70 de las mutaciones más comunes observadas en el cáncer. Se han realizado estudios para probar si los genes anormales detectados en la sangre coinciden con los genes anormales detectados por una biopsia de tumor tradicional en el mismo paciente. El análisis de sangre parece funcionar muy bien.

Después de que se detecta un gen anormal

Así que volvamos a nuestro tema principal de usar información de origen genético para seleccionar tratamientos de cáncer no aprobados en la etiqueta en hombres con cáncer de próstata que han agotado sus opciones de tratamiento aprobadas por la FDA. Cuando se detecta un gen anormal, hay básicamente cuatro resultados posibles:

• Ninguna terapia conocida está asociada con este gen de cáncer anormal en particular.

• Existe un tratamiento aprobado por la FDA para el cáncer de próstata disponible para este gen específico.

• Existe un tratamiento aprobado por la FDA que funciona para otro tipo de cáncer (pulmón, riñón, melanoma, etc.) que puede tener actividad anticancerígena en el cáncer de próstata con esta anomalía genética específica.

• Se están evaluando nuevos agentes para esta anomalía genética específica en ensayos clínicos, ya sea en cáncer de próstata u otro tipo de cáncer. Los pacientes que tienen este tipo de mutación pueden tener más probabilidades de responder a este agente en particular considerando el modo de acción conocido de los agentes.

Haciendo referencia a lo anterior en términos prácticos, los dos primeros resultados no serán de mucha ayuda para los pacientes. Específicamente, con respecto al segundo resultado, la mayoría de los pacientes que se someten a pruebas genéticas para el cáncer de próstata ya han agotado las opciones de tratamiento aprobadas por la FDA relacionadas con el cáncer de próstata de todos modos. Los resultados tercero y cuarto son los que pueden apuntar a un tipo de terapia que de otro modo se perdería en el trasfondo de la multitud de opciones no aprobadas que se deben considerar.

El impacto de Mekinist en la longevidad y la calidad de vida de Bill fue realmente estupendo. En este punto, no sabemos si su excelente respuesta ocurrió debido a que tenía un mal funcionamiento de GNAS, otro gen o una combinación específica de genes. Sin embargo, ahora con el fácil acceso a la información genética a través de análisis de sangre, podremos saber qué tratamientos pueden inducir una respuesta de cáncer en función del perfil genético específico de cada paciente.