Terapia inmunológica para el cáncer de próstata

Nuestros sistemas inmunológicos son verdaderas maravillas: mantienen bajo control nuestras abundantes bacterias intestinales; luchan contra un aluvión de virus invasores y erradican con éxito la mayoría de los cánceres desde el principio mucho antes de que se conviertan en un problema. Los importantes descubrimientos en el campo de la inmunoterapia durante los últimos 20 años han dado lugar a nuevos desarrollos importantes en las terapias que mejoran aún más la función del sistema inmunológico.

Evolución de la inmunoterapia

Antes de revisar las opciones de inmunoterapia para el cáncer de próstata, tenga en cuenta que ha habido muchos comienzos en falso y declaraciones prematuras de victoria en el camino hacia una inmunoterapia eficaz. Por ejemplo, la FDA aprobó la interleucina 2 para el melanoma hace 20 años. A pesar de una tasa de respuesta de solo el 10% y efectos muy tóxicos, la interleucina 2 dio un rayo de esperanza en un momento en que el melanoma metastásico era totalmente desesperado e intratable. La droga fue un pequeño pero esperanzador estímulo para una terapia futura más efectiva.

Ahora estamos escuchando cambios dramáticos en el campo del tratamiento del melanoma. Por ejemplo, recientemente los medios nos dijeron que nos preparáramos para el presidente Jimmy Carters cuando su melanoma se había extendido al cerebro. Luego, un nuevo fármaco de inmunoterapia aparentemente milagroso lo había dejado libre de cáncer. La inmunoterapia moderna puede convertir los casos desesperados en remisiones.

¿Cómo se ha producido el progreso radical? Ha habido una enorme profundización en nuestra comprensión del funcionamiento interno del sistema inmunológico. En términos simples, ahora sabemos que el sistema inmunológico consta de tres componentes principales:

• Las células reguladoras, llamadas TRegs, evitan que la hiperactividad del sistema inmunológico se salga de control.

• Las células T asesinas atacan a las células cancerosas y las destruyen.

• Las células dendríticas funcionan como células detectoras, detectando y localizando el cáncer y luego dirigiendo al sistema inmunológico para que sepa qué células destruir. Las células dendríticas, después de que detectan el cáncer, guían a las células asesinas hacia el hogar y atacan el cáncer.

Provenga para el cáncer de próstata

El cáncer de próstata fue un participante relativamente temprano en la fiesta inmunológica cuando Provenge fue aprobado por la FDA en 2010. La aprobación de la FDA se basó en los resultados de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que indicó que había un riesgo relativo. reducción del riesgo de muerte del 22% en los pacientes que recibieron Provenge asociada con una mejora de 4 meses en la mediana de supervivencia en comparación con el grupo de placebo.

Provenge funciona mediante un método innovador que mejora la actividad de las células dendríticas. Como se señaló anteriormente, las células dendríticas son los sabuesos del sistema inmunológico, capaces de olfatear y localizar las células cancerosas. El proceso de Provenge se basa en la extracción de sangre con leucocitaféresis para eliminar las células dendríticas. Luego, estas células se procesan en el laboratorio, lo que les permite reconocer la fosfatasa del ácido prostático (PAP), una característica molecular común ubicada en la superficie de las células del cáncer de próstata. Una vez activadas, las células dendríticas se vuelven a infundir en la sangre del paciente, donde estimulan a las células T asesinas para identificar y atacar mejor las células cancerosas, ya que se les ha permitido identificar la característica de la superficie PAP y usarla como objetivo.

Provenge podría considerarse lo último en terapia personalizada contra el cáncer porque las células dendríticas se filtran de la sangre de cada paciente, se mejoran en el laboratorio para atacar las células del cáncer de próstata y luego se reinfunden nuevamente en ese mismo paciente. Por muy emocionante que parezca esta tecnología, puede resultar sorprendente saber que los médicos y los pacientes solo se han acostumbrado lentamente a la idea de utilizar Provenge. Esta actitud letárgica hacia la adopción de Provenge fue inesperada cuando Provenge salió al mercado por primera vez, dada la popularidad de muchas terapias alternativas que mejoran el sistema inmunológico, como Graviola, hongos shiitake, pau de arco y té Essiac. ¿Por qué debería dudar en utilizar un tipo de inmunoterapia aprobada por la FDA?

Crítica

Los críticos señalaron que Provenge es caro y que el destinatario promedio solo vive tres o cuatro meses más. Sin embargo, en el mundo real de la terapia del cáncer (no en el mundo de los ensayos clínicos), esta es una suposición incorrecta. Los hombres que participan en ensayos clínicos no son representativos de los pacientes típicos con cáncer de próstata que reciben terapias aprobadas por la FDA. Generalmente, los hombres que se someten a ensayos clínicos tienen una enfermedad mucho más avanzada. Esto se debe a que los pacientes retrasan la entrada a un ensayo clínico hasta que fracasan los tratamientos estándar.

Por lo tanto, la supervivencia de los hombres en un ensayo clínico tiende a ser relativamente corta, independientemente del tipo de tratamiento que se administre. No obstante, cualquier medicamento que se demuestre que prolonga la supervivencia en estas circunstancias desfavorables debe ser consecuente. Es por eso que los medicamentos que muestran una prolongación de la supervivencia reciben la aprobación de la FDA. El punto es que el medicamento mostrará mejores resultados cuando se use para tratar a los hombres en una etapa más temprana.

Tratamiento en diferentes etapas

La premisa de que Provenge tiene un mayor impacto cuando se usa para tratar el cáncer de próstata en una etapa anterior se investigó mediante un nuevo análisis de los datos originales que llevaron a la aprobación inicial de Provenge por parte de la FDA. El nuevo análisis mostró que los hombres con la enfermedad en etapa temprana tenían un grado mucho mayor de prolongación de la supervivencia. De hecho, la prolongación de la supervivencia se hizo progresivamente mayor cuando Provenge se inició antes.

En este reanálisis, se evaluaron cuatro grupos de hombres, categorizados por sus diferentes niveles de PSA al inicio del tratamiento con Provenge: hombres con niveles de PSA por debajo de 22, hombres con PSA entre 22 y 50, hombres con PSA entre 50 y 134 y hombres con PSA superior a 134.

La siguiente tabla resume la supervivencia de los hombres tratados con Provenge, en comparación con los hombres tratados con placebo, subdividida por el nivel de PSA al comienzo de Provenge. La diferencia neta de supervivencia (en meses) entre Provenge y placebo se enumera al final.

Nivel de PSA

veintidós

> 134

Numero de Pacientes

El 128

El 128

El 128

El 128

Provenge

Placebo

Diferencia de supervivencia

Como ilustra la tabla, existía una ventaja de supervivencia para todos los grupos tratados con Provenge en comparación con los hombres tratados con placebo. Sin embargo, la mejora en la supervivencia fue mayor en los hombres que comenzaron con Provenge cuando el PSA era más bajo. Los hombres que comenzaron con Provenge cuando su PSA era menor de 22 vivieron 13 meses más que los hombres en una etapa similar que fueron tratados con placebo. Los hombres en etapas muy avanzadas, con niveles de PSA superiores a 134, solo vivieron unos meses más que los hombres que recibieron un placebo.

Solicitud

Los detractores cuestionan la eficacia de Provenge por otra razón. La mayoría de los tipos de terapia prostática eficaz, como la terapia hormonal y la quimioterapia, inducen una disminución de los niveles de PSA. Pero con Provenge, este no suele ser el caso. La gente se pregunta, por tanto, ¿cómo puede Provenge prolongar la supervivencia?

Olvidan que la eficacia de las terapias estándar contra el cáncer de próstata, como la quimioterapia y el bloqueo hormonal, solo se mantiene mediante la aplicación continua. Una vez que se detiene el tratamiento, los efectos anticancerígenos cesan y el cáncer continúa creciendo.

El sistema inmunológico, por otro lado, una vez activado, tiene un efecto continuo persistente. Por lo tanto, incluso si Provenge solo causa un retraso mínimo en la progresión de la enfermedad, dado que el efecto es continuo, hay un efecto acumulativo durante el resto de la vida del paciente. Y cuanto más vive un hombre, mayor es la magnitud del beneficio.

Seguimiento de las metástasis del cáncer

Con base en los datos presentados en la tabla anterior, se concluye lógicamente que Provenge debe iniciarse inmediatamente en cualquier hombre que haya sido diagnosticado con cáncer de próstata clínicamente significativo. Desafortunadamente, las compañías de seguros solo cubren el tratamiento con Provenge después de que los hombres desarrollan resistencia a las hormonas (Lupron) y metástasis del cáncer. Dado que en la mayoría de los casos la resistencia hormonal ocurre antes de las metástasis, los hombres con cáncer de próstata recidivante que controlan su PSA con Lupron deben estar atentos a cualquier aumento del PSA. La resistencia hormonal se define como un aumento en el PSA mientras se toma Lupron o cualquier fármaco similar a Lupron.

A la primera indicación de que el PSA está comenzando a aumentar, los hombres deben comenzar una búsqueda vigorosa de metástasis. Actualmente, las tomografías por emisión de positrones son la mejor manera de encontrar metástasis mientras el PSA todavía se encuentra en un rango relativamente bajo, digamos menos de dos. Hay una variedad de diferentes tipos de tomografías por emisión de positrones para considerar el uso: gammagrafías óseas F18, Axumin, acetato C11, colina C11 o PSMA Gallium68. Si estas exploraciones no logran detectar la enfermedad metastásica inicialmente, deben repetirse al menos cada seis meses hasta que se localice la enfermedad metastásica, después de lo cual Provenge debe iniciarse de inmediato.

Otro tipo de inmunoterapia

Durante los últimos 30 años, muchos intentos de aprovechar el sistema inmunológico han fracasado. Estamos comenzando a aprender que estas fallas se deben a la sobreactividad del componente regulador del sistema inmunológico. Siempre que el cuerpo genera una nueva actividad inmunológica, la actividad en sí misma estimula la autorregulación para sofocar la creciente respuesta inmunitaria. Esto es para prevenir el desarrollo de enfermedades inmunes destructivas como el lupus, la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple.

Ahora los investigadores han aprendido que las células cancerosas explotan este componente regulador del sistema inmunológico al fabricar hormonas inmunosupresoras. Estas hormonas adormecen el sistema inmunológico para que se duerma, lo que permite que las células cancerosas proliferen manteniendo a raya a las células T asesinas. Las células reguladoras, las células Treg, son en cierto sentido secuestradas y utilizadas como un escudo para disminuir la actividad anticancerígena de nuestro sistema inmunológico. Esta incapacidad del sistema inmunológico para atacar el cáncer no se debe a una debilidad inmunológica; más bien, es la inmunosupresión por el aumento de la actividad reguladora instigada por las células cancerosas. Con esta nueva comprensión, se han diseñado agentes farmacéuticos específicos para compensar este problema.

Yervoy es un medicamento de este tipo, aprobado por la FDA para el tratamiento del melanoma. Yervoy funciona bloqueando CTLA-4, un interruptor regulador en la superficie de las células T-efectoras y Treg. Cuando este interruptor está activado, la actividad reguladora aumenta y el sistema inmunológico está inhibido. Cuando Yervoy apaga CTLA-4, las células efectoras T se activan, la acción inhibidora de las células Treg se suprime y el efecto neto es una actividad mejorada del sistema inmunológico.

La investigación inicial que evalúa Yervoy en hombres con cáncer de próstata es prometedora, particularmente cuando se combina con radiación (ver más abajo). Sin embargo, estudios más recientes sugieren que otro medicamento bloqueador regulatorio llamado Keytruda podría funcionar mejor.

Keytruda bloquea otro interruptor regulador llamado PD-1. Los estudios preliminares en pacientes que viven con cáncer de próstata sugieren que Keytruda puede inducir un efecto anticanceroso mayor que Yervoy y, además, causar menos efectos secundarios. Si se confirman estos hallazgos preliminares con Keytruda, la terapia combinada con Keytruda más Provenge podría ser una buena manera de mejorar aún más la actividad anticancerosa del sistema inmunológico.

El efecto Abscopal

La radiación, dirigida a un tumor metastásico detectado mediante una exploración, es otra forma potencial de estimular el sistema inmunológico a través de un proceso llamado efecto Abscopal. Cuando un rayo de radiación daña las células tumorales, las células de nuestro sistema inmunológico se acercan al tumor moribundo y eliminan los restos celulares sobrantes. El efecto Abscopal consiste, por lo tanto, en que las células inmunitarias identifiquen primero moléculas específicas del tumor en las células tumorales moribundas y luego busquen células cancerosas en otras partes del cuerpo utilizando esas mismas moléculas específicas del tumor como objetivos.

Hay varios aspectos atractivos de la inmunoterapia inducida por radiación:

• Cuando se administra de manera selectiva y hábil, esencialmente no hay efectos secundarios.

• El tratamiento está cubierto por todas las formas de seguro.

• La radiación suele ser lo suficientemente potente como para eliminar el tumor al que se dirige.

• Es fácil combinar la radiación puntual con Provenge, Keytruda o ambos.

Una palabra de Verywell

Nuestro conocimiento de la terapia inmunológica para el cáncer de próstata avanza rápidamente, pero aún está en su infancia. Aun así, es emocionante darse cuenta de que ya tenemos varias herramientas eficaces a nuestra disposición. El desafío en el futuro es aprender cómo estas nuevas herramientas se pueden utilizar de manera óptima, ya sea por sí mismas o en combinación entre sí. Mantenga una conversación abierta con su médico sobre las opciones de inmunoterapia para determinar si son adecuadas para usted.