La terapia triplete o la terapia dirigida triplete para el melanoma metastásico con mutación BRAF es un enfoque reciente que aprovecha los avances en la terapia dirigida y la inmunoterapia para la enfermedad.
Si bien tanto la terapia dirigida (inhibidores de BRAF y MEK) como la inmunoterapia (inhibidores de puntos de control) han mejorado significativamente la supervivencia, existen ventajas y desventajas en cada enfoque que deben tenerse en cuenta al elegir el tratamiento.
Combinando terapia dirigida e inmunoterapia
La terapia triple, o la combinación de dos medicamentos de terapia dirigida con un medicamento de inmunoterapia para el melanoma, es una respuesta potencial a una decisión muy desafiante que las personas deben enfrentar cuando se les diagnostica un melanoma metastásico o inoperable localmente avanzado.
Estos dos avances relativamente nuevos en el tratamiento del melanoma han prolongado significativamente la supervivencia, pero ambos tienen sus propias ventajas e inconvenientes.
Los primeros estudios diseñados para combinar los dos enfoques no tuvieron éxito (hubo demasiados efectos secundarios), pero cuatro ensayos clínicos recientes han demostrado ahora que la combinación puede mejorar los resultados en más de uno de los enfoques por sí solo y con efectos secundarios manejables.
Antes de discutir los posibles beneficios y riesgos de combinar la terapia dirigida con medicamentos de inmunoterapia para el melanoma, es útil analizar estos dos enfoques por separado con respecto a sus propios beneficios y riesgos.
Muchas personas aún deben elegir entre estos tratamientos, e incluso para quienes eligen la terapia combinada, es útil conocer los beneficios y riesgos de los medicamentos individuales.
Terapia dirigida (inhibidor de BRAF e inhibidor de MEK)
Si bien algunos cánceres tienen muchos cambios genéticos que "impulsan" el crecimiento del tumor, algunos cánceres tienen mutaciones genéticas específicas u otras alteraciones genómicas que son las principales responsables del crecimiento del tumor. Los genes codifican proteínas, y estas proteínas, a su vez, funcionan como señales de alguna manera para impulsar el crecimiento del tumor.
Los medicamentos que se dirigen a estas proteínas o vías específicas en el crecimiento de un cáncer se denominan terapias dirigidas y, dado que interfieren con la vía que hace que el cáncer crezca, a menudo pueden detener (al menos temporalmente) su crecimiento.
Dado que las terapias dirigidas se dirigen a vías específicas, tienden a funcionar para una gran cantidad de personas que tienen tumores que contienen una mutación particular. Debido a este mecanismo, suelen tener menos efectos secundarios que los tratamientos como la quimioterapia como
La terapia dirigida para personas con melanoma BRAF V600 positivo incluye el uso de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK. Si bien la mayoría de las personas desarrollan resistencia, el tiempo hasta que se desarrolla la resistencia es más largo cuando se usa la combinación. Parece contradictorio, pero la incidencia de efectos secundarios es en realidad menor en las personas que reciben una combinación de los dos inhibidores en lugar de un inhibidor BRAF solo.
Los medicamentos de terapia dirigida retardan o detienen el crecimiento de un cáncer, pero no curan el cáncer (con raras excepciones). Si se suspenden los medicamentos, el cáncer comienza a crecer nuevamente.
Ventajas y desventajas
Una clara ventaja de la terapia dirigida sobre la inmunoterapia (cuando se debe elegir entre las dos) es que las terapias dirigidas funcionan en una mayor proporción de personas.
La mayor desventaja de la terapia dirigida es que la resistencia se desarrolla con el tiempo (generalmente entre los nueve y los 12 meses posteriores al inicio de los medicamentos). A diferencia de la inmunoterapia, los medicamentos deben continuarse a largo plazo para que sean efectivos y esto puede ser muy costoso.
Algunos estudios recientes sugieren que las respuestas duraderas (respuestas a largo plazo) a veces son posibles solo con la terapia dirigida. Dicho esto, un estudio de 2020 señala que hasta el 20% de las personas tienen respuestas duraderas (respuestas que duran más de cinco años) con estos
Un estudio de 2019 que analiza la combinación de Tafinlar (dabrafenib) y Mekinist (trametinib) durante un período de cinco años. Encontró que aproximadamente un tercio de las personas con una mutación BRAF V600E o V600K tenían un beneficio a largo plazo de los medicamentos.
Para superar esta resistencia, los investigadores han estado considerando la opción de agregar un fármaco de inmunoterapia (a continuación) y bloquear otras áreas de la vía.
Medicamentos de terapia dirigida
Hay varios inhibidores de BRAF y MEK diferentes, y esto puede resultar confuso cuando se analizan las posibles opciones de combinación.
Los inhibidores de BRAF disponibles actualmente incluyen:
- Zelboraf (vemurafenib): este fue el primer medicamento aprobado en 2011 para las mutaciones BRAF V600E.
- Tafinlar (dabrafenib): Tafinlar fue aprobado (en combinación con Mekinist) en 2013 para las mutaciones V600 E y V600K.
- Braftovi (encorafenib)
Los inhibidores de MEK incluyen:
- Mekinist (trametinib)
- Cotellic (cobimetinib)
- Mektovi (binimetinib)
Inmunoterapia
La inmunoterapia es un enfoque para el cáncer que utiliza el sistema inmunológico o los principios del sistema inmunológico para tratar el cáncer.
Hay muchos tipos de inmunoterapia, siendo los inhibidores de puntos de control la categoría que se usa actualmente para tratar el melanoma. Estos medicamentos funcionan esencialmente "quitando los frenos" de nuestro propio sistema inmunológico para que puedan combatir las células cancerosas. Nuestro sistema inmunológico sabe cómo combatir el cáncer, pero los cánceres han encontrado formas de "esconderse" del sistema inmunológico, a veces reclutando células normales en el cuerpo (el microambiente del tumor) para ayudar.
Ventajas y desventajas
Una ventaja de los inhibidores de puntos de control sobre la terapia dirigida es la posibilidad de que una persona tenga una respuesta a largo plazo / duradera al medicamento (lo que se llama una respuesta duradera). Si bien no es sinónimo de cura, una respuesta duradera significa que, para algunas personas, el crecimiento de su cáncer se controlará durante un período prolongado; quizás muchos
Además, y a diferencia de la mayoría de los tratamientos para el cáncer, el beneficio puede continuar mucho después de suspender los medicamentos (aunque aún no se sabe cuándo suspenderlos). En teoría, esto podría resultar menos costoso a largo plazo. También existe la posibilidad, aunque es demasiado pronto para saberlo, de que algunas personas tratadas con estos medicamentos puedan curarse. La razón es que los medicamentos pueden hacer que el cuerpo genere una respuesta inmunitaria a un cáncer que continúa mucho después de que se eliminan los medicamentos.
Una desventaja importante es que menos personas responden a la inmunoterapia (inhibidores de puntos de control).
Medicamentos de inmunoterapia
Algunos inhibidores de puntos de control que se han utilizado con el melanoma incluyen:
- Imfinzi (atezolizumab)
- Yervoy (ipilimumab)
- Keytruda (pembrolizumab)
- Opdivo (nivolumab)
- PDR-001 (espartalizumab)
Desafíos al comparar la terapia dirigida y la inmunoterapia
Es importante tener en cuenta que es difícil comparar estudios que analizan terapias dirigidas con inmunoterapias solas. Los estudios que analizan el efecto de los medicamentos de inmunoterapia en el melanoma a menudo analizan a todas las personas que toman estos medicamentos, ya sea que tengan una mutación BRAF o no. Los estudios que analizan la terapia dirigida incluyen solo a personas que tienen tumores con mutaciones BRAF.
Dado que los melanomas que contienen mutaciones BRAF tienden a tener un pronóstico diferente al de aquellos que no las contienen, estos estudios no pueden compararse directamente.
Terapia de triplete
Si bien los primeros intentos de combinar estas dos formas de terapia no tuvieron éxito (demasiados efectos secundarios), los ensayos más recientes han encontrado que la combinación a veces puede mejorar la supervivencia con efectos secundarios razonables.
Cabe destacar cuatro ensayos clínicos separados que utilizan diferentes combinaciones:
- Un ensayo clínico con Imfinzi, Zelboraf y Cotellic. Tenía 39 pacientes inscritos3.
- Participación en un ensayo clínico con espartalizumab, Tafinlar y Mekinist. Tenía 36 pacientes inscritos.4
- Un ensayo clínico con Keytruda, Tafinlar y Mekinist. Tenía 15 personas inscritas.5
- Un ensayo clínico (después del ensayo anterior) inscribió a dos grupos. Uno usó Keytruda, Tafinlar y Mekinist y el otro recibió Tafinlar, Mekinist y un placebo (60
En general, las tasas de respuesta (63% a 75%) con la combinación de tratamientos fueron más altas de lo que cabría esperar con la inmunoterapia sola. Las tasas de respuesta han variado en diferentes estudios, pero tienden a ser alrededor del 75% con terapia dirigida y del 33% al 40% con inmunoterapia.
La mediana de duración de la respuesta (cuánto duró la respuesta) fue más larga de lo que normalmente se observa con la terapia dirigida o con la inmunoterapia sola y un número significativo de personas tuvo una respuesta duradera que continuó en el momento en que se publicó el estudio.
Por ejemplo, en un estudio, la tasa de respuesta objetiva fue del 71,8%, la duración media de la respuesta fue de 17,4 meses y el 39,3% de las personas continuaron respondiendo al fármaco cuando se publicó el estudio (el estudio continúa como un ensayo de fase III). .3
En el estudio que comparó la terapia combinada con la terapia dirigida más un placebo, hubo mejores resultados. La mediana de supervivencia libre de progresión fue aproximadamente seis meses más larga.6
Mecanismo
En lugar de ser simplemente un beneficio de más medicamentos, se cree que la combinación de estas terapias podría ser sinérgica.
Por ejemplo, las terapias dirigidas pueden ayudar a evitar que el cáncer se propague, mientras que el fármaco de inmunoterapia estimula el sistema inmunológico para que ataque las células cancerosas presentes. Existe alguna evidencia de que este es el caso, ya que los tumores en personas que recibieron terapia triplete tienen, en promedio, más células T presentes en sus tumores (los inhibidores de BRAF pueden aumentar la capacidad de las células T preparadas por inmunoterapia para penetrar en el tumor).
También hay mecanismos que se deben detallar para abordar aquí, como cómo la combinación puede afectar el área que rodea el tumor (el microambiente del tumor) y la vigilancia inmunológica.
Usos
La terapia de tripletes todavía está en fase de investigación, aunque se están realizando ensayos clínicos activos y su uso puede generalizarse mucho más en un futuro próximo.
La terapia de tripletes está diseñada para personas con melanoma metastásico o irresecable (localmente avanzado) y probablemente se aprobará como terapia de primera línea. Solo debe usarse en personas que tienen melanoma BRAF positivo (aproximadamente el 50% de las personas con melanoma metastásico), ya que los inhibidores de BRAF en realidad pueden aumentar el crecimiento de tumores que no albergan mutaciones BRAF.
Los ensayos clínicos particulares para la terapia de tripletes a menudo tienen requisitos específicos que deben cumplirse para participar, como gozar de buena salud en general (tener un buen estado de desempeño) y más.
Pruebas
Las pruebas de mutaciones en BRAF se pueden realizar mediante una muestra de tejido (de una biopsia) o mediante una muestra de sangre (biopsia líquida). Hay ventajas y desventajas para cada método y, en algunos casos, los oncólogos recomiendan probar ambos si es posible.
Hay dos conceptos que a menudo confunden a las personas que están considerando la terapia dirigida. Uno es la heterogeneidad, o cómo los tumores pueden diferir en diferentes regiones. Por ejemplo, un melanoma puede ser BRAF positivo en una región y negativo en otra.
Otro concepto desafiante es la discordancia o cómo los tumores pueden cambiar con el tiempo. Un tumor que inicialmente es BRAF negativo puede volverse BRAF positivo cuando progresa o se disemina. Los cánceres cambian constantemente y desarrollan nuevas mutaciones, incluidas algunas que impulsan el crecimiento del cáncer.
Antes de usar la terapia triplete
Antes de usar la terapia de tripletes, es importante comprender tanto los posibles riesgos como los beneficios para usted como individuo. En los ensayos clínicos y con medicamentos recientemente aprobados, también debe comprender que es posible que aún no se hayan observado efectos secundarios poco frecuentes o raros de la terapia. La vigilancia poscomercialización de los medicamentos a veces revela efectos adversos que no se habían observado o predicho anteriormente.
Drogas y dosis
Las dosis y el horario de los medicamentos variarán según la combinación específica de medicamentos que se use. Como se señaló, se están evaluando varias combinaciones diferentes de inhibidores de BRAF / MEK y medicamentos de inmunoterapia.
Los inhibidores de BRAF y MEK se toman por vía oral, y los medicamentos más comunes se usan dos veces al día con el estómago vacío. Es importante hablar con su médico sobre qué hacer si accidentalmente omite una dosis. Los inhibidores de los puntos de control se administran por vía intravenosa en una infusión.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios específicos que puede esperar variarán según los medicamentos particulares que le receten.
- Los efectos secundarios de los inhibidores de BRAF / MEK incluyen engrosamiento y erupciones cutáneas, diarrea, fiebre, escalofríos, dolores en las articulaciones y fatiga.7
- Los efectos secundarios más comunes de los inhibidores de puntos de control incluyen inflamación (de los pulmones, piel, tracto gastrointestinal y más) y problemas endocrinos (como hipotiroidismo).
Sorprendentemente, la combinación de un inhibidor de BRAF y un inhibidor de MEK tiende a causar menos efectos secundarios que cualquiera de los medicamentos usados solos.
Advertencias e interacciones
Con las personas mayores, el riesgo de reacciones adversas con los inhibidores de BRAF aumenta, y las personas mayores de 75 años deben ser monitoreadas muy de cerca.8
Las personas que tienen tumores que no contienen mutaciones de BRAF no deben usar inhibidores de BRAF, ya que estos medicamentos pueden conducir a un crecimiento más rápido del cáncer.
Una palabra de Verywell
Se ha logrado un progreso significativo en el tratamiento del melanoma metastásico tanto con terapia dirigida como con inmunoterapia, y ahora las combinaciones de estos tratamientos sugieren mejoras aún mayores en la supervivencia. Sin embargo, con los tratamientos que cambian esto rápidamente, puede ser un desafío encontrar información actualizada que lo ayude a tomar decisiones.
Es importante hacer muchas preguntas. También puede ser beneficioso obtener una segunda opinión en un centro oncológico que tenga médicos que se especialicen solo en melanoma. Conectarse con la comunidad de cáncer de melanoma metastásico en línea también puede ser invaluable y una fuente de apoyo incluso mientras aprende lo último sobre su enfermedad.